Terapia genowa RGX-121-3102 u uczestników z MPS II (zespół Huntera)

Kryteria włączenia:

• Opiekun(y) prawny(ni) uczestnika jest (są) gotowi i zdolni do udzielenia pisemnej, podpisanej świadomej zgody po wyjaśnieniu charakteru badania i przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
• Jest mężczyzną w wieku ≥ 4 miesięcy do < 5 lat w Dniu 1.
• Ma udokumentowaną diagnozę MPS II z potwierdzonym neuropatycznym fenotypem.
• Ma wynik złożony poznawczy BSID-III na poziomie lub poniżej -1 odchylenia standardowego (85) od średniej normatywnej.
• Ma 2 kolejne oceny neurorozwojowe, które wskazują na pogorszenie w zakresie percepcji wzrokowej MSEL, języka ekspresyjnego lub motoryki małej, lub w zakresie funkcji poznawczych BSID-III, komunikacji ekspresyjnej lub motoryki małej o ≥ 1 odchylenie standardowe w seriach testów neurorozwojowych przeprowadzanych w odstępach od 3 do 36 miesięcy. Dowody na pogorszenie neurorozwojowe mogą pochodzić z historii dokumentacji medycznej.
• Ma krewnego z klinicznie zdiagnozowanym neuropatycznym MPS II, który ma tę samą wariant(y) IDS co uczestnik ORAZ uczestnik, według opinii genetyka, odziedziczył neuropatyczną postać MPS II. Dowody potwierdzające występowanie u krewnego neuropatycznego MPS II powinny być dostarczone w postaci dokumentacji medycznej dotyczącej funkcji neurorozwojowej na poziomie lub poniżej -2 odchyleń standardowych od średniej normatywnej. Jeżeli standardowe wyniki nie są dostępne do udokumentowania odchylenia standardowego od średniej normatywnej, iloraz rozwoju (wiek rozwojowy/wiek życia × 100) ≤ 60 może być użyty do udokumentowania neuropatycznego MPS II.
• Ma udokumentowany wariant(y) w genie IDS, o których wiadomo, że powodują neuropatyczny fenotyp. Neuropatyczny fenotyp uczestnika zostanie potwierdzony przez niezależny przegląd genetyczny, z udokumentowanymi dowodami wspierającymi z wcześniej zgłoszonych przypadków tego samego wariantu(wariantów).
• Ma wystarczające zdolności słuchowe i wzrokowe, z pomocą urządzeń lub bez, aby ukończyć wymagane testy protokołowe i być zgodnym z noszeniem urządzenia wspomagającego, jeśli dotyczy, w dniach testowych.
• Jest w stanie samodzielnie przejść 100 metrów bez użycia urządzeń wspomagających, jeśli uczestnik, według oceny badacza, w momencie badań przesiewowych osiągnął wiek życia, w którym zazwyczaj oczekuje się samodzielnego poruszania się u dziecka z neuropatycznym MPS II.
• Dostarczenie podpisanej i datowanej formy świadomej zgody (ICF) oraz gotowość do przestrzegania wszystkich procedur badania i dostępność przez czas trwania badania.

Kryteria wykluczenia:

• Ma przeciwwskazanie do wlewu dokanałowego (IC) i dokomorowego (IVR), w tym którekolwiek z poniższych:
• Przegląd badania MRI w punkcie wyjściowego przez zespół neuroradiologów/neurochirurgów uczestniczących w badaniu wykazuje przeciwwskazanie do wlewu IC i IVR.
• Wywiad wcześniejszej operacji głowy/szyi, która spowodowała przeciwwskazanie do zarówno wlewu IC, jak i IVR, na podstawie przeglądu dostępnych informacji przez zespół neuroradiologów/neurochirurgów uczestniczących w badaniu.
• Ma jakiekolwiek przeciwwskazanie do tomografii komputerowej lub znieczulenia ogólnego.
• Ma jakiekolwiek przeciwwskazanie do MRI lub gadolinu.
• Ma niewydolność nerek określoną przez szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m², oparty na kreatyninie. Jeżeli laboratorium ustali, że kreatynina jest niższa niż dolna granica walidacji lub wykrywalności testu, wówczas najniższa wartość graniczna zostanie użyta do oszacowania eGFR.
• W przeszłości doświadczył klinicznie znaczącego krwawienia śródczaszkowego, które, według opinii badacza i zespołu neuroradiologów/neurochirurgów, stanowi przeciwwskazanie do wlewu IC i IVR.
• Ma podwyższone ciśnienie śródczaszkowe (≥ 30 cm H₂O).
• Ma jakikolwiek deficyt neuropoznawczy nie dający się przypisać MPS II lub diagnozę stanu neuropsychiatrycznego, które mogą, według opinii badacza, zakłócać interpretację wyników badania.
• Ma jakiekolwiek przeciwwskazanie do nakłucia lędźwiowego.
• Ma zastawkę (komorową) mózgową, która, według opinii neuroradiologa/neurochirurga w ośrodku i po konsultacji z Monitorem Medycznym, może wpływać na podanie i właściwe dawkowanie u uczestnika.
• Był wcześniej leczony produktem terapii genowej opartej na AAV.
• Przeszedł przeszczepienie komórek krwiotwórczych (HSCT).
• Otrzymuje idursulfazę (ELAPRASE) drogą podpajęczynówkową (IT) lub enzymatyczną terapię zastępczą (ERT) przekraczającą barierę krew-mózg. Uczestnicy otrzymujący ELAPRASE IT lub ERT przekraczającą barierę krew-mózg mogą zostać włączeni, jeśli zgodzą się zaprzestać tych terapii rozpoczynając co najmniej 3 miesiące przed podaniem RGX-121 i przez czas obserwacji.
• Otrzymywał idursulfazę (ELAPRASE) dożylnie i doświadczył poważnej reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, uznanej za związaną z podaniem dożylnym idursulfazy (ELAPRASE). Jeśli uczestnik doświadczył ciężkiej reakcji nadwrażliwości, może zostać włączony do badania, jeśli nadwrażliwość została leczona oraz badacz, Monitor Medyczny i Sponsor zgadzają się, że nie stanowi już zagrożenia dla bezpieczeństwa lub skuteczności.
• Otrzymał jakikolwiek produkt badany w ciągu 30 dni od Dnia 1 lub 5 okresów półtrwania przed podpisaniem ICF, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
• Ma jakąkolwiek historię chłoniaka lub historię innego nowotworu, innego niż rak płaskonabłonkowy lub podstawnokomórkowy skóry, który nie był w całkowitej remisji przez co najmniej 1 rok przed badaniami przesiewowymi.
• Ma historię zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (HCV), lub pozytywne testy przesiewowe na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciała anty-HBc, lub zapalenie wątroby typu C (przeciwciała anty-HCV lub RNA HCV) lub przeciwciała HIV.
• Ma klinicznie znaczącą nieprawidłowość w EKG, która, według opinii badacza, mogłaby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika.
• Ma poważny lub niestabilny stan medyczny lub psychologiczny, który, według opinii badacza, mógłby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub pomyślnemu uczestnictwu w badaniu lub interpretacji wyników badania.
• Ma niekontrolowane napady drgawkowe, które, według opinii badacza, narażałyby uczestnika na nieuzasadnione ryzyko.
• Ma niekontrolowane nadciśnienie pomimo leczenia, zdefiniowane dla dzieci ≤ 17 roku życia jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) > 99 percentyl plus 5 mmHg w oparciu o standardy normatywne dla wieku, płci i wzrostu.
• Ma liczbę płytek krwi < 100 000 na µL.
• Ma ALT lub AST > 3 × GGN lub całkowitą bilirubinę > 1,5 × GGN w badaniu przesiewowym, chyba że uczestnik ma wcześniej znaną historię zespołu Gilberta.
• Jest krewnym pierwszego stopnia pracownika ośrodka klinicznego lub jakiejkolwiek innej osoby zaangażowanej w przeprowadzenie badania.
• Pracownicy REGENXBIO zaangażowani w planowanie i/lub przeprowadzenie badania.
• Pracownicy ośrodka badawczego lub jakiekolwiek inne osoby zaangażowane w przeprowadzenie badania lub członkowie najbliższej rodziny takich osób.
• Ma jakikolwiek stan, który byłby przeciwwskazaniem do leczenia metyloprednizolonem, prednizonem, takrolimusem lub syrolimusem.
• Ma historię reakcji nadwrażliwości na metyloprednizolon, takrolimus, syrolimus lub prednizon.
• Ma historię pierwotnego niedoboru odporności (np. zespół pospolitego zmiennego niedoboru odporności), splenektomii lub jakiegokolwiek stanu podstawowego, który predysponuje uczestnika do infekcji.
• Ma infekcję półpaśca (wirus ospy wietrznej i półpaśca [VZV]), CMV lub EBV, która nie ustąpiła całkowicie co najmniej 12 tygodni przed badaniami przesiewowymi.
• Ma jakąkolwiek infekcję wymagającą hospitalizacji lub leczenia pozajelitowymi lekami przeciwinfekcyjnymi, która nie ustąpiła co najmniej 8 tygodni przed Dniem -2.
• Ma jakąkolwiek aktywną infekcję wymagającą doustnych leków przeciwinfekcyjnych (w tym przeciwwirusowych) w ciągu 10 dni przed Dniem -2.
• Ma historię aktywnej gruźlicy (TB) lub pozytywny test Quantiferon-TB Gold podczas badań przesiewowych.
• Otrzymał jakąkolwiek żywą, zdolną do replikacji szczepionkę w ciągu 6 tygodni przed Dniem -2.
• Przeszedł poważną operację w ciągu 8 tygodni przed podpisaniem ICF lub ma zaplanowaną poważną operację w okresie badania.
• Przewiduje potrzebę adenoidektomii lub tonsillektomii w ciągu 6 miesięcy od włączenia. Jeśli przewiduje się adenoidektomię lub tonsillektomię, należy ją wykonać przed badaniami przesiewowymi.
• Ma bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) < 1,0 × 10³/µL.
• Ma jakikolwiek stan lub nieprawidłowość laboratoryjną, które, według opinii badacza, nie byłyby odpowiednie do leczenia immunosupresyjnego.