RGX-121-3102 Gen-terapi til deltagere med MPS II (Hunter Syndrom)

Inklusionskriterier:

• Deltagerens værge(r) er villig(e) og i stand til at give skriftlig, underskrevet informeret samtykke efter studiet er blevet forklaret, og før nogen studie-relaterede procedurer udføres.
• Er en dreng ≥ 4 måneder til < 5 år gammel på dag 1.
• Har en dokumenteret diagnose af MPS II med en bekræftet neuronopatisk fænotype.
• Har en BSID-III kognitive sammensatte score på eller under -1SD (85) fra den normative middelværdi.
• Har 2 på hinanden følgende neuroudviklingsvurderinger, der understøtter et fald på MSEL Visuel Reception, Ekspressivt Sprog eller Fin Motorik, eller BSID-III Kognitiv, Ekspressiv Kommunikation eller Fin Motorik på ≥ 1 SD på seriel neuroudviklingstest administreret med 3 til 36 måneders mellemrum. Bevis for neuroudviklingsmæssigt fald kan leveres fra historiske medicinske journaler.
• Har en slægtning klinisk diagnosticeret med neuronopatisk MPS II, der har de samme IDS-variant(er) som deltageren OG deltageren, efter en genetikers vurdering, har arvet en neuronopatisk form for MPS II. Bevis for støtte til en slægtning med neuronopatisk MPS II bør leveres gennem medicinsk journaldokumentation af neuroudviklingsmæssig funktion på eller under -2 SD fra den normative middelværdi. Hvis standardscore ikke er tilgængelige for at dokumentere SD fra den normative middelværdi, kan en udviklingskvotient (AEq/kronologisk alder × 100) på ≤ 60 bruges til at dokumentere neuronopatisk MPS II.
• Har dokumenteret variant(er) i IDS kendt for at resultere i en neuronopatisk fænotype. Deltagerens neuronopatiske fænotype vil blive bekræftet af en uafhængig genetisk gennemgang med dokumenteret støttebevis fra tidligere rapporterede tilfælde af den samme variant(er).
• Har tilstrækkelig hørelses- og synskapacitet, med eller uden hjælpemidler, til at gennemføre den nødvendige protokoltestning og være compliant med at bære hjælpemidlet, hvis relevant, på testdage.
• I stand til at gå 100 meter selvstændigt uden brug af hjælpemidler, hvis deltageren, baseret på undersøgerens skøn, er af en kronologisk alder ved screening, hvor selvstændig gang typisk ville forventes hos et barn med neuronopatisk MPS II.
• Aflæggelse af underskrevet og dateret informeret samtykkeformular (ICF) og villighed til at overholde alle studiprocedurer og tilgængelighed for studiet varighed.

Eksklusionskriterier:

• Har en kontraindikation for intracisternal (IC) og intraventrikulær (IVR) infusion, herunder noget af følgende:
• Gennemgang af baseline MR-skanning af holdet af neuroradiologer/neurokirurger, der deltager i studiet, viser en kontraindikation for en IC og IVR infusion.
• Historie med tidligere hoved-/halskirurgi, der resulterede i en kontraindikation for både IC og IVR infusion, baseret på gennemgang af tilgængelige oplysninger af holdet af neuroradiologer/neurokirurger, der deltager i studiet.
• Har nogen kontraindikation for computertomografi eller generel anæstesi.
• Har nogen kontraindikation for MR-skanning eller gadolinium.
• Har nyreinsufficiens bestemt ved en estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) < 30 mL/min/1,73 m2, baseret på kreatinin. Hvis laboratoriet fastslår, at kreatinin er mindre end den nedre grænse for assay-validering eller -detektion, vil den laveste grænse cutoff-værdi blive brugt til at estimere eGFR.
• Har tidligere oplevet en klinisk signifikant intrakraniel blødning, der efter undersøgerens og holdet af neuroradiologer/neurokirurgers vurdering er en kontraindikation for IC og IVR infusion.
• Har forhøjet intrakranielt tryk (≥ 30 cm H2O).
• Har nogen neurokognitiv deficit ikke tilskrivelig MPS II eller diagnose af en neuropsykiatrisk tilstand, der efter undersøgerens mening kan forvirre fortolkningen af studieresultater.
• Har nogen kontraindikation for lumbalpunktur.
• Har en (cerebral) ventrikulær shunt, der efter stedets neuroradiologs/neurokirurgs vurdering og gennem diskussion med Medical Monitor kan påvirke administrationen og korrekt dosering af deltageren.
• Har fået tidligere behandling med AAV-baseret genterapiprodukt.
• Har gennemgået HSCT.
• Modtager idursulfase (ELAPRASE) via IT-administration eller en blod-hjerne-barriere-passerer ERT. Deltagere, der modtager IT ELAPRASE eller en blod-hjerne-barriere-passerer ERT, kan tilmelde sig, hvis de accepterer at ophøre med disse terapier startende mindst 3 måneder før dosering med RGX-121 og for varigheden af opfølgningen.
• Har modtaget idursulfase (ELAPRASE) IV og oplevet en alvorlig overfølsomhedsreaktion, herunder anafylakse, anset for relateret til IV idursulfase (ELAPRASE) administration. Hvis deltageren har oplevet en alvorlig overfølsomhedsreaktion, kan de tilmelde sig forsøget, hvis overfølsomheden er blevet behandlet, og undersøgeren, Medical Monitor og Sponsor er enige om, at den ikke længere udgør en sikkerheds- eller effektivitetsrisiko.
• Har modtaget ethvert undersøgelsesprodukt inden for 30 dage før dag 1 eller 5 halveringstider før underskrivelse af ICF, alt efter hvad der er længst.
• Har nogen historie med lymfom eller historie med anden kræft, bortset fra pladecelle- eller basalcellekarcinom i huden, der ikke har været i fuld remission i mindst 1 år før screening.
• Har en historie med human immundefektvirus (HIV) eller hepatitis B eller hepatitis C-virus (HCV) infektion, eller positive screeningtests for hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis B kerneantistof, eller hepatitis C (enten hepatitis C-antistof eller HCV RNA) eller HIV-antistof.
• Har en klinisk signifikant EKG-abnormitet, der efter undersøgerens vurdering ville kompromittere deltagerens sikkerhed.
• Har en alvorlig eller ustabil medicinsk eller psykologisk tilstand, der efter undersøgerens vurdering ville kompromittere deltagerens sikkerhed eller succesfulde deltagelse i studiet eller fortolkningen af studieresultater.
• Har ukontrollerede kramper, der efter undersøgerens mening ville udsætte deltageren for uberettiget risiko.
• Har ukontrolleret hypertension på trods af medicinsk behandling, defineret for børn ≤ 17 år som systolisk blodtryk (SBP) eller diastolisk blodtryk (DBP) > 99. percentil plus 5mmHg baseret på normative standarder for alder, køn og højde.
• Har et trombocytantal < 100.000 per µL.
• Har ALT eller AST > 3 × ULN eller totalt bilirubin > 1,5 × ULN ved screening, medmindre deltageren har en tidligere kendt historie med Gilberts syndrom.
• Er en førstegradsslægtning til en klinisk site-medarbejder eller til enhver anden person involveret i gennemførelsen af studiet.
• REGENXBIO-personale involveret i planlægning og/eller gennemførelse af studiet.
• Ansatte på studiestedet eller enhver anden person involveret i gennemførelsen af studiet eller nære familiemedlemmer af sådanne personer.
• Har enhver tilstand, der kontraindikerer behandling med methylprednisolon, prednison, tacrolimus eller sirolimus.
• Har en historie med en overfølsomhedsreaktion over for methylprednisolon, tacrolimus, sirolimus eller prednison.
• Har en historie med en primær immundefekt (f.eks. common variable immunodeficiency syndrom), splenektomi eller enhver underliggende tilstand, der disponerer deltageren for infektion.
• Har herpes zoster (varicella zoster virus [VZV]), CMV eller EBV infektion, der ikke er helt opløst mindst 12 uger før screening.
• Har enhver infektion, der kræver hospitalsindlæggelse eller behandling med parenterale antiinfektiva, ikke opløst mindst 8 uger før dag -2.
• Har enhver aktiv infektion, der kræver orale antiinfektiva (inklusive antivirale) inden for 10 dage før dag -2.
• Har en historie med aktiv tuberkulose (TB) eller en positiv Quantiferon-TB Gold test under screening.
• Har modtaget enhver levende, replikationskompetent vaccine inden for 6 uger før dag -2.
• Har gennemgået større kirurgi inden for 8 uger før underskrivelse af ICF eller planlagt større kirurgi i studieperioden.
• Forventer behov for adenoidectomi eller tonsillektomi inden for 6 måneder efter tilmelding. Hvis adenoidectomi eller tonsillektomi forventes, bør det udføres før screening.
• Har et absolut neutrophil tal (ANC) < 1,0 × 10³/µL.
• Har enhver tilstand eller laboratorieabnormitet, som undersøgeren mener ikke ville være egnet til immunosuppressiv terapi.