Prospektywne, wieloośrodkowe, jedno-ramienne badanie kliniczne fazy Ⅱ dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa połączenia sacytyzumabu tirumotecanu z bewacyzumabem w platynowoopornym nawrotowym raku jajnika

Kryteria włączenia:

• 1. Podpisanie pisemnej świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem;
• 2. Kobiety w wieku ≥ 18 lat;
• 3. Histologicznie potwierdzony raka nabłonkowego jajnika, pierwotny rak otrzewnej lub rak jajowodu; z opornością na platynę (nawrót w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce platyny);
• 4. Włączone osoby musiały otrzymać co najmniej jeden, ale nie więcej niż trzy wcześniejsze schematy leczenia systemowego, a wcześniejsze schematy mogą obejmować bewacyzumab i/lub inhibitory poli(ADP-rybozy) polimerazy (PARPi);
• 5. Dla osób z przerzutami do mózgu, tylko te z bezobjawowymi lub objawowo stabilnymi przerzutami do mózgu kwalifikują się do włączenia;
• 6. Stan sprawności ECOG w skali 0-1;
• 7. Oczekiwany czas przeżycia > 6 miesięcy;

• 8. Odpowiednia funkcja narządów, przy czym osoby muszą spełniać następujące parametry laboratoryjne:

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L bez stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu ostatnich 14 dni;
  2. Liczba płytek krwi ≥ 100×10⁹/L bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni;
  3. Hemoglobina > 9 g/dL bez transfuzji krwi lub stosowania erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni;
  4. Całkowita bilirubina ≤ 1,5×Górna Granica Normy (GGN);
  5. Asparaginianowa aminotransferaza (AST) i alaninowa aminotransferaza (ALT) ≤ 2,5×GGN;
  6. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5×GGN i klirens kreatyniny (obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min;
  7. Dobra funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5×GGN;
  8. Prawidłowa funkcja tarczycy, zdefiniowana jako hormon tyreotropowy (TSH) w granicach normy. Jeśli wyjściowe TSH jest poza zakresem normy, osoby mogą nadal zostać włączone, jeśli ich całkowita trójjodotyronina (T3) (lub wolna trójjodotyronina, FT3) i wolna tyroksyna (FT4) mieszczą się w granicach normy;
  9. Profil enzymów sercowych w granicach normy (osoby z izolowanymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi uznanymi przez badacza za nieistotne klinicznie również mogą zostać włączone);
• 9. Dla kobiet w wieku rozrodczym, negatywny test ciążowy z moczu lub surowicy musi być uzyskany w ciągu 3 dni przed pierwszym podaniem leku badawczego (Cykl 1, Dzień 1). Jeśli wynik testu ciążowego z moczu nie może być potwierdzony jako negatywny, wymagany jest test ciążowy z krwi. Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym, definiuje się jako te, które są po menopauzie przez co najmniej 1 rok, lub przeszły sterylizację chirurgiczną lub histerektomię;
• 10. Dla kobiet z potencjałem rozrodczym, muszą one zgodzić się na stosowanie skutecznych medycznych środków antykoncepcyjnych od momentu podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego.

Kryteria wykluczenia:

• 1. Rozpoznanie innych chorób złośliwych w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką (z wyłączeniem radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, płaskonabłonkowego raka skóry i/lub raka in situ z radykalną resekcją);
• 2. Znana obecność oznak aktywnego krwawienia w zmianach widocznych w endoskopii;
• 3. Obecnie uczestniczące w badaniu klinicznym interwencji terapeutycznej lub otrzymanie innych leków badawczych lub leczenia urządzeniami badawczymi w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
• 4. Wcześniejsze otrzymanie następujących terapii: leków ADC ukierunkowanych na FR-α lub leczenia ukierunkowanego na TROP2 (takich jak jakakolwiek terapia lekowa zawierająca inhibitory topoizomerazy I, w tym terapia koniugatem przeciwciało-lek (ADC));
• 5. Leczenie systemowe chińskimi lekami patentowymi o wskazaniach przeciwnowotworowych lub lekami o działaniu immunomodulującym (w tym tymozyną, interferonem, interleukiną, z wyjątkiem miejscowego stosowania w celu kontroli wysięku opłucnowego) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;
• 6. Wystąpienie aktywnych chorób autoimmunologicznych wymagających leczenia systemowego (np. leków modyfikujących przebieg choroby, glikokortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką. Terapie zastępcze (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne glikokortykosteroidy na niedoczynność nadnerczy lub przysadki) nie są uważane za leczenie systemowe;
• 7. Otrzymanie systemowej terapii glikokortykosteroidami (z wyłączeniem aerozolu do nosa, wziewnych lub innych form miejscowych glikokortykosteroidów) lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badania; Uwaga: Dopuszcza się stosowanie fizjologicznych dawek glikokortykosteroidów (≤ 10 mg/dzień prednizonu lub odpowiednika);
• 8. Znany przeszczep allogeniczny narządu (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych krwi;
• 9. Znana nadwrażliwość na leki stosowane w tym badaniu;
• 10. Niepełny powrót do zdrowia z toksyczności i/lub powikłań spowodowanych jakąkolwiek interwencją (tj. ≤ stopień 1 lub powrót do wartości wyjściowych, z wyłączeniem zmęczenia lub łysienia) przed rozpoczęciem leczenia;
• 11. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (tj. dodatnie przeciwciała HIV 1/2);
• 12. Nieleczone aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni HBsAg z liczbą kopii HBV-DNA przekraczającą górną granicę normy laboratorium w ośrodku badawczym); Uwaga: Osoby z WZW B spełniające następujące kryteria również mogą zostać włączone: a) ładunek wirusowy HBV < 1000 kopii/ml (200 IU/ml) przed pierwszą dawką, i osoby powinny otrzymywać leczenie przeciw WZW B przez cały okres chemioterapii badania, aby zapobiec reaktywacji wirusa; b) Dla osób z anty-HBc (+), HBsAg (-), anty-HBs (-) i ujemnym ładunkiem wirusowym HBV, profilaktyczne leczenie przeciw WZW B nie jest wymagane, ale konieczne jest ścisłe monitorowanie pod kątem reaktywacji wirusa;
• 13. Osoby z aktywnym zakażeniem HCV (dodatnie przeciwciała HCV i poziom HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności);
• 14. Otrzymanie żywych szczepionek w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką (Cykl 1, Dzień 1); Uwaga: Dopuszcza się otrzymanie inaktywowanych szczepionek wirusowych na sezonową grypę drogą iniekcji w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką; jednak atenuowane żywe szczepionki przeciw grypie donosowe są niedozwolone;
• 15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;

• 16. Obecność jakichkolwiek ciężkich lub niekontrolowalnych chorób ogólnoustrojowych, takich jak:

  1. Znaczne i ciężko objawowe, niekontrolowalne nieprawidłowości w spoczynkowym elektrokardiogramie (EKG) pod względem rytmu, przewodzenia lub morfologii, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia lub wyższy, arytmia komorowa lub migotanie przedsionków;
  2. Niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub przewlekła niewydolność serca z klasyfikacją Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) ≥ stopień 2;
  3. Jakakolwiek zakrzepica tętnicza, zatorowość lub niedokrwienie (np. zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny) występujące w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem;
  4. Słabo kontrolowane ciśnienie krwi (ciśnienie skurczowe > 140 mmHg, ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg);
  5. Historia nieinfekcyjnego zapalenia płuc wymagającego leczenia glikokortykosteroidami w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką, lub obecnie klinicznie aktywna śródmiąższowa choroba płuc;
  6. Aktywna gruźlica płuc;
  7. Obecność aktywnej lub niekontrolowanej infekcji wymagającej leczenia systemowego;
  8. Obecność klinicznie aktywnego zapalenia uchyłków, ropnia brzusznego lub niedrożności przewodu pokarmowego;
  9. Choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, niewydolność wątroby, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby;
  10. Słabo kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo (FBG) > 10 mmol/L);
  11. Badanie moczu wskazujące białkomocz ≥ ++, i potwierdzone 24-godzinne wydalanie białka z moczem > 1,0 g;
  12. Pacjenci z zaburzeniami psychicznymi, którzy nie są w stanie współpracować w leczeniu;
• 17. Konieczność stosowania silnych inhibitorów lub induktorów enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką i w trakcie badania (stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 nie jest dozwolone w tym badaniu; wszyscy uczestnicy muszą unikać jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych i/lub spożywania takich pokarmów znanych z indukcji CYP3A4 w jak największym stopniu);
• 18. Udokumentowana historia ciężkiego zespołu suchego oka, ciężkiej choroby gruczołów Meiboma i/lub zapalenia powiek, lub choroby rogówki upośledzającej opóźnione gojenie się ran rogówki;
• 19. Historia (nieinfekcyjnej) śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc wymagającego leczenia steroidami, obecna obecność ILD lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, lub podejrzenie ILD lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc podczas badań przesiewowych, które nie może być wykluczone badaniem obrazowym;
• 20. Dowody z historii medycznej, choroby, leczenia lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych, które mogą zakłócać wyniki badania, uniemożliwiać osobie ukończenie badania, lub inne okoliczności uznane przez badacza za nieodpowiednie do włączenia (w tym inne potencjalne ryzyka rozważane przez badacza, które sprawiają, że osoba nie nadaje się do udziału w tym badaniu).