Strategie leczenia miejscowego w przerzutach do mózgu raka jelita grubego (COLBRAIN)

Przerzuty do mózgu (BM) z raka jelita grubego (CRC) są rzadkim zdarzeniem, zgłaszanym u mniej niż 3% pacjentów z CRC.
Ten przebieg wiąże się z niekorzystnym rokowaniem, a leczenie tych pacjentów pozostaje wyzwaniem.
Rzadkość zdarzenia utrudnia badania zarówno nad skutecznością metod leczenia miejscowego, jak i długoterminowych wyników onkologicznych.
Opublikowane badania są w dużej mierze ograniczone do serii z pojedynczych ośrodków z niereprezentatywnymi małymi grupami pacjentów, co utrudnia ocenę przyczyn tak niezadowalających wyników leczenia.

Mimo swojej rzadkości, pojawia się coraz więcej dowodów, że częstość występowania BM z CRC wzrasta.
Chociaż bezpośrednie dane epidemiologiczne są ograniczone, wielu ekspertów uważa, że wskaźnik wykrywalności wzrósł w ciągu ostatniego ćwierćwiecza.
Ten trend jest prawdopodobnie wieloczynnikowy, przypisywany postępom w technikach neuroobrazowania oraz poprawie przeżywalności dzięki ewolucji strategii leczenia systemowego.

Jednak ten wzrost wykrywalności nie przełożył się na poprawę wyników.
Zaangażowanie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w CRC nadal wiąże się z niekorzystnym rokowaniem; mediana całkowitego przeżycia od czasu progresji wynosi od 2 do 5 miesięcy i nie uległa znaczącej poprawie w ostatnich dziesięcioleciach.
Agresywny przebieg choroby i niezaspokojona potrzeba kliniczna skutecznych strategii terapeutycznych podkreślają znaczenie danych z dużej skali, pochodzących z rzeczywistej praktyki.

Głównym celem tego badania jest ocena, w dużej wieloośrodkowej kohorcie z rzeczywistej praktyki, skuteczności następujących miejscowych modalności leczenia BM z CRC:

1. Resekcja neurochirurgiczna (NRS):

   • Resekcja en-bloc (EBR)
   • Całkowita resekcja fragmentaryczna (TPR)
   • Resekcja subtotalna (SPR) lub częściowa resekcja fragmentaryczna (PPR)
   • Nieznany zakres resekcji

2. Radioterapia (RT):

   • Radiochirurgia stereotaktyczna (SRS)
   • Stopniowana radiochirurgia stereotaktyczna (stSRS)
   • Radioterapia stereotaktyczna (hipofrakcjonowana) (SRT)
   • Radioterapia całego mózgu (WBRT)

3. Połączone miejscowe modalności leczenia:

   • NRS z pooperacyjną WBRT
   • NRS z pooperacyjną SRT/SRS
   • Przedoperacyjna SRS, a następnie NRS
   • Kombinowana radioterapia (SRS i WBRT, SRT i WBRT, SRS i SRT)
4. Brak leczenia miejscowego

Badacze z wieloośrodkowego konsorcjum 15 głównych ośrodków onkologicznych w Rosji i Białorusi podjęli wspólny wysiłek, aby stworzyć, według naszej najlepszej wiedzy, największy i najbardziej wszechstronny retrospektywny zbiór danych pacjentów z BM z CRC opisany do tej pory.
Ten zbiór danych połączy dane kliniczne, patologiczne i związane z leczeniem od pacjentów zdiagnozowanych w ciągu ostatniego ćwierćwiecza (2000-2025).
Dane, które zostaną zebrane dla każdego pacjenta, będą obejmować:

1. Dane demograficzne i cechy wyjściowe

   • Płeć (mężczyzna/kobieta)
   • Wiek w momencie rozpoznania pierwotnego raka (lata, mediana z zakresem)
   • Wiek w momencie rozpoznania BM (lata, mediana z zakresem)

2. Cechy guza pierwotnego

   • Klasyfikacja TNM (kategorie T, N, M z podkategoriami, w tym X, gdy nieznane)
   • Stopień zaawansowania choroby w momencie wstępnej diagnozy (I-II, III, IV, nieznany)
   • Wywiad dotyczący resekcji guza pierwotnego (tak/nie/nieznany)

   • Strona guza pierwotnego:

     • Prawostronny (kątnica, okrężnica wstępująca, zagięcie wątrobowe, okrężnica poprzeczna)
     • Lewostronny (zagięcie śledzionowe, okrężnica zstępująca, okrężnica esowata, połączenie odbytniczo-esowate, odbytnica)
     • Nieznany
   • Lokalizacja guza pierwotnego (kątnica, okrężnica wstępująca, zagięcie wątrobowe, okrężnica poprzeczna, zagięcie śledzionowe, okrężnica zstępująca, okrężnica esowata, połączenie odbytniczo-esowate, odbytnica, mnogie guzy okrężnicy, nieznany)

3. Obciążenie chorobą pozaczaszkową:

   • W momencie wstępnego rozpoznania raka:

     • Liczba zajętych narządów pozaczaszkowych (1, 2, ≥ 3, nieznana)
     • Lokalizacja przerzutów pozaczaszkowych (wątroba, płuca, otrzewna, kości, nadnercza, tkanki miękkie, odległe węzły chłonne, inne; ze specyfikacją zajęcia wyłącznego vs. łącznego)

   • W momencie rozpoznania BM:

     • Obecność przerzutów pozaczaszkowych (tak/nie/nieznana)
     • Liczba zajętych narządów pozaczaszkowych (1, 2, ≥ 3, nieznana)
     • Lokalizacja przerzutów pozaczaszkowych (wątroba, płuca, otrzewna, kości, nadnercza, tkanki miękkie, odległe węzły chłonne, inne; ze specyfikacją zajęcia wyłącznego vs. łącznego; w tym choroba „wyłącznie mózgowa”)
     • Aktywność choroby pozaczaszkowej (stabilna, postępująca, wyłącznie mózgowa, nieznana)

4. Cechy guza wewnątrzczaszkowego

   • Liczba BM w momencie rozpoznania (mediana z zakresem; skategoryzowana jako pojedyncza vs. ≥ 2)
   • Lokalizacja względem namiotu móżdżku (nadnamiotowa, podnamiotowa, obie)
   • Dla pojedynczego BM: specyficzna lokalizacja (płat czołowy, skroniowy, ciemieniowy, potyliczny; móżdżek; lewa/prawa półkula; nieznana)
   • Całkowita objętość guza wewnątrzczaszkowego (CITV) (cm³, mediana z zakresem; skategoryzowana w klinicznie istotne grupy objętości)
   • Największa objętość guza wewnątrzczaszkowego (LITV) (cm³, mediana z zakresem; skategoryzowana w klinicznie istotne grupy objętości)
   • Maksymalna średnica największego guza wewnątrzczaszkowego (cm, mediana z zakresem; skategoryzowana w klinicznie istotne grupy średnicy)
   • Cechy radiologiczne (obecne/nieobecne/nieznane): Obrzęk okołoogniskowy, Efekt masy, Zespół przemieszczenia, Kompresja komór (boczna, III, IV), Kompresja pnia mózgu, Krwotok śródguźcowy, Martwica śródguźcowa, Choroba opon miękkich (LMD), Wodogłowie okluzyjne, Zniszczenie kości, Przepuklina migdałków móżdżku

5. Obraz kliniczny

   • Czas rozpoznania BM:

     • Synchroniczne (w ciągu 60 dni od rozpoznania guza pierwotnego lub jako wstępne objawy)
     • Metachroniczne (> 60 dni po rozpoznaniu guza pierwotnego)
     • Nieznany
   • Objawy neurologiczne w momencie rozpoznania BM (objawowe, bezobjawowe, nieznane)
   • Obecność deficytu neurologicznego w momencie rozpoznania BM (tak/nie/nieznana)
   • Zespoły neurologiczne w momencie rozpoznania BM (objawy mózgowe ogólne (ból głowy, nudności, wymioty, zawroty głowy), afatyczne, dyzartryczne, piramidowe, czuciowe, pozapiramidowe, móżdżkowo-przedsionkowo-ataxyczne, opuszkowe, rzekomoopuszkowe, napadowe, poznawcze, pniowe, wzrokowe, oponowe, okluzyjne, behawioralne, nieznane)
   • Stan sprawności ECOG w momencie rozpoznania BM (0-1, 2-3, nieznany)

6. Profil molekularny (jeśli dostępny)

   • Guza pierwotnego:

     - Status RAS (mutant/dziki typ/nieznany; określić kodon, jeśli dostępny)

     - Status BRAF (mutant/dziki typ/nieznany; określić mutację, jeśli dostępny)

     • Status dMMR/MSI (MSI/MSS/nieznany)
     • Status HER2 (dodatni/ujemny/nieznany)

   • Przerzutów do mózgu:

     - Status RAS (mutant/dziki typ/nieznany; określić kodon, jeśli dostępny)

     - Status BRAF (mutant/dziki typ/nieznany; określić mutację, jeśli dostępny)

     • Status dMMR/MSI (MSI/MSS/nieznany)
     • Status HER2 (dodatni/ujemny/nieznany)

7. Dane związane z leczeniem

   ▮ Linie leczenia systemowego przed rozpoznaniem BM (liczba; skategoryzowana jako 0, 1, 2, 3, 4, ≥ 5, nieznana)

   • Linie leczenia systemowego po pierwszym leczeniu miejscowym (liczba)
   • Pierwsza modalność leczenia miejscowego (patrz szczegółowa lista poniżej)
   • Liczba leczeń miejscowych na pacjenta (mediana z zakresem)

   • Dla radioterapii:

     • Urządzenie do radioterapii (Leksell Gamma Knife, Accuray CyberKnife, Varian TrueBeam/Novalis Tx, liniak niestereotaktyczny, inne)
     • Biologicznie skuteczna dawka (BED) (Gy, mediana z zakresem)
     • Dawka równoważna (EQD2) (Gy, mediana z zakresem)

8. Dane instytucjonalne i okresowe

   • Typ instytucji (ośrodek federalny, ośrodek referencyjny, ośrodek regionalny)

   • Okres leczenia (według roku rozpoznania pierwotnego raka):

     - 2000-2010

     • 2011-2020
     • 2021-2025

Punkty końcowe pierwotne:

1. Całkowite przeżycie (OS): Zdefiniowane jako czas od daty rozpoznania przerzutu do mózgu (BM) do daty śmierci z dowolnej przyczyny lub ostatniej obserwacji (ocenzurowany).

2. Czas do progresji wewnątrzczaszkowej (TTIP): Zdefiniowany jako czas od daty wstępnego rozpoznania raka jelita grubego (CRC) do daty pierwszego wykrycia BM.
   Na podstawie tego odstępu pacjenci zostaną skategoryzowani na dwie grupy:

   - Synchroniczne BM: BM zdiagnozowane przed lub w ciągu 2 miesięcy (≤ 60 dni) od rozpoznania guza pierwotnego.

   - Metachroniczne BM: BM zdiagnozowane więcej niż 2 miesiące (> 60 dni) po rozpoznaniu guza pierwotnego.

3. Przeżycie wolne od progresji ośrodkowego układu nerwowego (CNS-PFS): Zdefiniowane jako czas od daty pierwszego leczenia miejscowego BM do daty kolejnej progresji wewnątrzczaszkowej lub ostatniej obserwacji instrumentalnej (ocenzurowany).
   Kolejna progresja wewnątrzczaszkowa obejmuje:

   • Kontynuowany wzrost leczonej zmiany (≤ 6 miesięcy od tego);
   • Miejscowy nawrót leczonej zmiany (> 6 miesięcy od tego);
   • Rozwój nowych odległych zmian wewnątrzczaszkowych.

Punkty końcowe wtórne:

1. Całkowite przeżycie od wstępnej diagnozy: Czas od wstępnego rozpoznania CRC do śmierci z dowolnej przyczyny lub ostatniej obserwacji.
2. Przeżycie specyficzne dla nowotworu: Czas od rozpoznania BM do śmierci z powodu progresji nowotworu (wewnątrzczaszkowej i/lub pozaczaszkowej), z uwzględnieniem śmierci z innych przyczyn jako zdarzenia konkurencyjnego.
3. Skumulowana częstość zgonów z powodu progresji wewnątrzczaszkowej: Zgon bezpośrednio przypisywalny powikłaniom neurologicznym wynikającym z postępującej choroby wewnątrzczaszkowej, analizowany przy użyciu metodologii ryzyka konkurencyjnego z zgonem z innych przyczyn jako zdarzeniami konkurencyjnymi.
4. Skumulowana częstość zgonów z powodu progresji pozaczaszkowej: Zgon przypisywalny progresji choroby systemowej w obecności kontrolowanej choroby wewnątrzczaszkowej, analizowany przy użyciu metodologii ryzyka konkurencyjnego.
5. Skumulowana częstość zgonów z innych przyczyn: Zgon z przyczyn niezwiązanych z progresją nowotworu, analizowany przy użyciu metodologii ryzyka konkurencyjnego.

6. Skumulowana częstość powtarzanych interwencji miejscowych: Skumulowany odsetek pacjentów poddawanych jakiejkolwiek dodatkowej terapii miejscowej (neurochirurgii lub radioterapii) z powodu progresji choroby wewnątrzczaszkowej po wstępnej terapii miejscowej.
   Ten punkt końcowy odzwierciedla całkowite obciążenie procedurami powtarzanymi wymaganymi dla nawrotowych lub nowych zmian wewnątrzczaszkowych podczas obserwacji.
   Zgon bez powtórnej interwencji jest traktowany jako zdarzenie konkurencyjne w analizie.

   Analiza statystyczna.
   Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu IBM SPSS Statistics (wersja 29.0) i STATA (wersja 17.0, StataCorp LLC).
   Dwustronna wartość p < 0,05 będzie uważana za istotną statystycznie.

   - Statystyki opisowe.
   Zmienne kategorialne będą przedstawiane jako częstotliwości bezwzględne (n) i względne (%).
   Zmienne ciągłe będą oceniane pod kątem normalności.
   Zmienne o rozkładzie normalnym będą przedstawiane jako średnia z odchyleniem standardowym (SD); zmienne o rozkładzie nienormalnym będą przedstawiane jako mediana z zakresem międzykwartylowym (IQR) lub pełnym zakresem.
   Częstotliwość brakujących danych będzie raportowana dla każdej zmiennej.
   W miarę możliwości, wielokrotne imputacje przy użyciu równań łańcuchowych (MICE) będą rozważane w celu rozwiązania problemu brakujących danych i minimalizacji błędu systematycznego.

   - Analiza przeżycia.
   Krzywe przeżycia będą szacowane metodą Kaplana-Meiera.
   Mediana czasu przeżycia z 95% przedziałami ufności (CI) będzie raportowana.
   Porównanie krzywych przeżycia między grupami zostanie przeprowadzone przy użyciu testu log-rank oraz, w miarę możliwości, testu Breslowa-Wilcoxona.

   Do analiz zgonów specyficznych dla przyczyny zostanie zastosowana metodologia ryzyka konkurencyjnego w celu oszacowania skumulowanej częstości zgonów z powodu progresji wewnątrzczaszkowej, pozaczaszkowej i innych przyczyn, z zgonem z przyczyn konkurencyjnych traktowanym jako zdarzenie konkurencyjne.

   - Analiza jednowymiarowa i wielowymiarowa.
   Analiza jednowymiarowa zostanie przeprowadzona w celu zidentyfikowania potencjalnych czynników prognostycznych związanych z wynikami przeżycia.
   Dla zmiennych kategorialnych zostanie użyty test log-rank.
   Dla zmiennych ciągłych zostanie przeprowadzona jednowymiarowa regresja proporcjonalnego hazardu Coxa.

   Zmienne z p < 0,10 w analizie jednowymiarowej, a także klinicznie istotne czynniki niezależnie od istotności, zostaną wprowadzone do wielowymiarowych modeli regresji proporcjonalnego hazardu Coxa w celu zidentyfikowania niezależnych czynników prognostycznych.
   Założenie proporcjonalności hazardów zostanie przetestowane.
   Wyniki będą przedstawione jako współczynniki hazardu (HR) z 95% CI.

   - Zaplanowane wcześniej analizy podgrup zostaną przeprowadzone na podstawie kluczowych zmiennych, takich jak modalność leczenia miejscowego, profil molekularny, strona guza pierwotnego, czas wystąpienia przerzutów do mózgu (synchroniczne vs. metachroniczne) oraz obecność choroby pozaczaszkowej.

   Analizy szczegółowe:

   • Analiza kinetyki wzrostu: U pacjentów z dostępnymi obrazami seryjnymi zostaną obliczone: szybkość wzrostu objętościowego (VGR, cm³/dzień) i czas podwojenia objętości (VDT, dni).
     Parametry te będą skorelowane ze zmiennymi klinicznymi, molekularnymi i wynikowymi.
   • Analiza radionekrozy: U pacjentów otrzymujących radioterapię zostaną ocenione skumulowana częstość i czas do radionekrozy (TTRN) oraz skorelowane z modalnością leczenia, dawką, objętością i profilem molekularnym.
   • Trendy czasowe: Wyniki i wzorce leczenia zostaną porównane w trzech okresach czasowych (2000-2010, 2011-2020, 2021-2025) w celu oceny zmian w praktyce i przeżywalności w czasie.
   • Analiza instytucjonalna: Wyniki zostaną porównane między typami instytucji (ośrodki federalne, referencyjne, regionalne) w celu zbadania potencjalnych różnic w opiece.
   • Walidacja wskaźnika GPA: Dokładność prognostyczna ustalonych wskaźników Graded Prognostic Assessment (GPA) zostanie oceniona w tej kohorcie i porównana z nowymi modelami prognostycznymi opracowanymi na podstawie tych danych.

   Postępowanie z brakującymi danymi.
   Proporcja brakujących danych będzie raportowana dla wszystkich zmiennych.
   Wzorce braków zostaną zbadane.
   W miarę możliwości i przy założeniu, że dane są brakujące losowo, zostanie przeprowadzona wielokrotna imputacja przy użyciu równań łańcuchowych (MICE) w celu imputacji brakujących wartości dla kluczowych zmiennych w modelach wielowymiarowych.

   Wyniki tego wielkoskalowego, międzynarodowego badania mają na celu dostarczenie dowodów wysokiego poziomu w celu ukierunkowania podejmowania decyzji klinicznych i utorowania drogi dla spersonalizowanych podejść terapeutycznych dla tej rzadkiej, ale wymagającej populacji pacjentów.