Porównanie dwóch strategii inicjacji etopozydu w ciężkiej limfohistiocytozie hemofagocytarnej (TIC-TAC-SAM)

1. Cele

   Cel główny: Porównanie wpływu dwóch strategii inicjacji etopozydu w ciężkiej HLH na oddziale intensywnej terapii na ewolucję niewydolności narządów:

   • Strategia wczesna, w której etopozydu podaje się w ciągu 12 godzin po włączeniu do badania.
   • Strategia opóźniona, w której leczenie to inicjuje się tylko w przypadku niekorzystnej ewolucji (lub braku poprawy) po 48 godzinach.

   Wystąpienie zdarzenia zdefiniowanego jako początek lub pogorszenie niewydolności narządów, oceniane za pomocą zmodyfikowanej skali SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) (bez komponentu hematologicznego, od 0 do 20 punktów), obliczanej co 12 godzin od Dnia 1 do Dnia 5 (Dzień 0 = włączenie do badania), a następnie co 24 godziny od Dnia 6 do Dnia 14. Zdarzenie będzie zdefiniowane jako wzrost o co najmniej 1 punkt dla co najmniej dwóch układów narządowych w porównaniu z Dniem 0. W ramieniu opóźnionym, zastosowanie ratunkowego leczenia etopozydu lub w przypadku wtórnego pogorszenia w trakcie obserwacji również będzie uznawane za zdarzenie.

   Cele drugorzędne:

   • Ocena wpływu tych 2 strategii na:

     1. Przeżycie
     2. Czas trwania wentylacji mechanicznej
     3. Czas trwania terapii katecholaminami
     4. Konieczność zastosowania terapii nerkozastępczej
     5. Czas pobytu na oddziale intensywnej terapii
     6. Czas pobytu w szpitalu
     7. Odsetek pacjentów otrzymujących leczenie etopozydu
     8. Skumulowaną dawkę etopozydu
     9. Czas do rozpoczęcia leczenia etopozydu
     10. Liczbę pacjentów otrzymujących inne leczenie immunosupresyjne
     11. Normalizację nieprawidłowości biologicznych związanych z HLH
     12. Ewolucję HScore (skala prawdopodobieństwa HLH)
     13. Potencjalne działania niepożądane przypisywane etopozydowi, takie jak zakażenia związane z opieką zdrowotną, częstość neutropenii i zdarzenia krwotoczne.
     14. Ewolucję skali SOFA i zmodyfikowanej skali SOFA
   • Identyfikacja czynników ryzyka śmiertelności w ciężkiej HLH na oddziale intensywnej terapii.
   • Identyfikacja i opis chorób współistniejących związanych z ciężką HLH na oddziale intensywnej terapii oraz ich wpływ na rokowanie.

2. Lek badany

   Etopozyd stosowany jest w dawce 100 mg/m², podawany drogą powolnej infuzji dożylnej w ciągu 30 do 60 minut w Dniu 0 lub Dniu 2, w zależności od ramienia (strategia wczesna lub opóźniona).

   Pacjenci w ramieniu „strategii wczesnej” otrzymają leczenie etopozydu w ciągu 12 godzin od włączenia do badania.

   W ramieniu „strategii opóźnionej” pacjenci będą ponownie oceniani 48 godzin po włączeniu do badania. Jeśli utrzymuje się lub pogarsza niewydolność narządów (podobny lub wyższy zmodyfikowany wynik SOFA), pacjenci otrzymają leczenie etopozydu w ciągu 12 godzin od tej ponownej oceny, przy braku formalnych przeciwwskazań. W przypadku szybko pogarszającego się stanu klinicznego z krótkoterminowym zagrożeniem życia (zdefiniowanym jako wzrost o 6 lub więcej punktów w zmodyfikowanej skali SOFA), pacjenci mogą otrzymać leczenie ratunkowe (przed upływem 48 godzin) z zastosowaniem etopozydu według uznania zespołu medycznego prowadzącego pacjenta; w takich przypadkach infuzja w Dniu 2 nie będzie podawana. Praktyka ta będzie wyjątkowa i udokumentowana, po konsultacji z infolinią, jeśli to możliwe.

   W mało prawdopodobnym przypadku późniejszego pogorszenia stanu klinicznego od Dnia 2 do Dnia 14, infuzja etopozydu może być rozważona dla pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymali etopozydu w grupie „strategii opóźnionej”. Ta sytuacja również będzie udokumentowana.

   Pacjenci w obu ramionach będą rutynowo otrzymywać ogólnoustrojową terapię kortykosteroidami z deksametazonem 10 mg/m² w codziennej iniekcji przez czas trwania badania, chyba że jest to przeciwwskazane (adjuwantowy lek badany).

3. Leczenie standardowe

   W przypadku utrzymywania się objawów HLH, pierwsza (dla pacjentów w ramieniu „strategii opóźnionej”) lub kolejna (dla pacjentów w obu ramionach) iniekcja etopozydu może być wykonana w trakcie obserwacji według uznania zespołu opiekującego się pacjentem.

   Inne leczenia będą obejmować:

   • Dodatkowe iniekcje etopozydu, jeśli utrzymują się objawy hemofagocytarnej limfohistiocytozy, co najmniej 7 dni po poprzednim podaniu, jeśli ma to zastosowanie.
   • Leczenie schorzeń związanych z HLH zgodnie z aktualnymi zaleceniami i po konsultacji z ekspertem, w stosownych przypadkach.
   • W przypadku pogorszenia stanu klinicznego i na podstawie schorzeń współistniejących, po konsultacji z ekspertami (hematologiem, internistą lub immunologiem w zależności od ośrodka), może być rozważone podanie innych leków immunosupresyjnych, zgodnie z aktualnymi zaleceniami i według uznania zespołu medycznego pacjenta.
4. Procedura praktyczna Rekrutacja będzie prowadzona w badanych OIT. Kryteria włączenia i wykluczenia będą weryfikowane dla wszystkich pacjentów przyjętych na oddział intensywnej terapii z podejrzeniem wtórnej HLH. Pacjenci spełniający wszystkie kryteria włączenia i nieposiadający kryteriów wykluczenia zostaną zaproszeni do udziału w badaniu. Informacja i zgoda pacjenta będą obsługiwane przez intensywistę.

Włączenie i randomizacja będą przeprowadzane za pośrednictwem serwera komputerowego dostępnego dla wszystkich badaczy w badaniu. Będzie to randomizacja 1:1 do dwóch grup, ze stratyfikacją na podstawie wyniku SOFA (<9 lub ≥9), wcześniejszego podania kortykosteroidów oraz ośrodków.

2 grupy będą następujące:

• Grupa „strategii wczesnej”
• Grupa „strategii opóźnionej”

Dane będą zbierane w ramach rutynowej opieki nad HLH (cechy kliniczne i biologiczne, daty wystąpienia i rozpoznania HLH, podstawowa immunosupresja, patologie związane z HLH, kryteria HScore i Henter, leczenia immunomodulujące [data, czas trwania], codzienna ocena wsparcia narządów, występowanie zdarzeń infekcyjnych lub krwotocznych) przez badacza i rejestrowane w e-CRF. Zbieranie danych będzie kontynuowane do 14 dni po randomizacji. Wynik SOFA i zmodyfikowany wynik SOFA (bez komponentu hematologicznego) będą obliczane i rejestrowane przez badacza co 12 godzin od Dnia 1 do Dnia 5, a następnie codziennie od Dnia 6 do Dnia 14. Zdarzenia niepożądane będą raportowane od włączenia do Dnia 14. Stan życiowy będzie zbierany w Dniu 14 i Dniu 60, z maksymalnym czasem obserwacji wynoszącym 60 dni. Każdemu zespołowi zostanie zaproponowana systematyczna minimalna ocena patologii związanych z HLH.

Protokół obejmuje również utworzenie biobanku (seroteka i DNAteka) w PRB Szpitala Avicenne.