Opcje leków Navrongo dla IPT w badaniu ciążowym

Wstęp U kobiet ciężarnych, zwłaszcza w pierwszej i drugiej ciąży, występuje wysokie ryzyko zakażenia Plasmodium falciparum, a zakażenia te często przebiegają bezobjawowo, ale prowadzą do niedokrwistości matki i niskiej masy urodzeniowej. Jednym ze sposobów zapobiegania malarii w czasie ciąży jest szybkie skuteczne leczenie malarii klinicznej. Jednak na obszarach o umiarkowanym i wysokim stopniu przenoszenia parazytemia obwodowa nie jest czułym wskaźnikiem, ponieważ wiele kobiet z parazytemią łożyska może nie mieć parazytemii obwodowej. Inną opcją jest podawanie pełnych dawek leczniczych skutecznego leku przeciwmalarycznego w określonych odstępach czasu w czasie ciąży (IPTp) bez badań przesiewowych w kierunku parazytemii. Skuteczność IPTp badano głównie na obszarach o wysokiej transmisji wieloletniej w Kenii i Malawi. IPTp był jednak mało badany w Afryce Zachodniej, gdzie transmisja jest często intensywna i wysoce sezonowa. Może nie być właściwe przekładanie wyników między obszarami o różnych zakresach intensywności transmisji w całym regionie Afryki Subsaharyjskiej i istnieje potrzeba zbadania wpływu IPTp na obszary o bardzo sezonowej intensywności transmisji w Afryce Zachodniej.

Wykazano, że IPTp z SP jest skuteczne w zmniejszaniu niedokrwistości u matki, częstości parazytemii łożyska i częstości występowania niskiej masy urodzeniowej. SP oferuje rozsądne połączenie łatwości użycia i związanej z tym zwiększonej zgodności, niskich kosztów oraz stosunkowo dobrej tolerancji i bezpieczeństwa. Jednak przewidywany okres przydatności terapeutycznej (UTL) dla SP prawdopodobnie będzie krótki, częściowo ze względu na wydłużony okres półtrwania, co powoduje większe prawdopodobieństwo wyselekcjonowania szczepów opornych iw konsekwencji szybkiego rozwoju oporności. Pojawienie się i rozprzestrzenianie się oporności na SP będzie w coraz większym stopniu podważać tę strategię, wyczerpując obecnie dostępne i niedrogie leki, które można stosować podczas interwencji w czasie ciąży. Dlatego ważne jest, aby zidentyfikować alternatywne leki przeciwmalaryczne, które są bezpieczne i skuteczne w czasie ciąży.

Główny cel szczegółowy Ocena i porównanie skuteczności kombinacji sulfadoksyny-pirymetaminy i amodiachiny, sulfadoksyny-pirymetaminy lub amodiachiny stosowanych jako IPTp w zmniejszaniu częstości występowania niedokrwistości (Hb<11g/dl) w tygodniach 34-36 wśród primigravidae i secundigravidae .

Konkretne cele drugorzędne

Aby ocenić wpływ SP/AQ, SP lub AQ na:

1. Średnia masa urodzeniowa niemowląt wśród pierworodnych i secundigravidae
2. Częstość występowania malarii klinicznej w czasie ciąży wśród primigravidae i secundigravidae
3. Częstość występowania niedokrwistości (Hb <11 g/dl) przy porodzie wśród primigravidae i secundigravidae
4. Częstość występowania parazytemii łożyska wśród kobiet w pierwszej lub drugiej ciąży rodzącej w placówkach służby zdrowia lub przez przeszkolonych TBA
5. Częstość występowania parazytemii obwodowej w tygodniach 34-36 wśród primigravidae i secundigravidae
6. Częstość występowania parazytemii obwodowej matki przy porodzie wśród primigravidae i secundigravidae
7. Aby określić bezpieczeństwo i tolerancję AQ, SP stosowanego pojedynczo iw połączeniu, wśród kobiet w ciąży wszystkich porodów
8. Określenie częstości występowania molekularnych markerów oporności na AQ i SP wśród kobiet w ciąży z parazytemią malarii w momencie rejestracji
9. Udokumentowanie czynników wpływających na stosunek kobiet do obecności ANC, stosowania chemioprofilaktyki i ITN oraz określenie, co decyduje o ich wyborze do porodu w konkretnej placówce

MIEJSCE BADAŃ Badanie zostanie przeprowadzone w dystrykcie Kassena-Nankana w północnej Ghanie. Mieszkańcy to głównie rolnicy produkujący na własne potrzeby. Istnieją dwie główne pory roku, krótka pora deszczowa od czerwca do września, podczas której szczyt przenoszenia gatunków Plasmodium i długa pora sucha. Podstawowym zasobem Centrum Badań Zdrowia Navrongo jest ogólnokrajowy system nadzoru, Navrongo Demographic Surveillance System (NDSS), podłużny system rejestracji populacji, który jest aktualizowany co 90 dni. W powiecie znajdują się 4 przychodnie, 3 przychodnie oraz szpital na 140 łóżek pełniący funkcję ośrodka referencyjnego. Informacje zebrane za rok 2002 w dystrykcie Kassena-Nankana wskazywały, że spośród spodziewanych 6050 ciąż, 95% zarejestrowało się do ANC, a średnia liczba wizyt wyniosła 2,7. Było 2173 (36%) porodów nadzorowanych, z czego 1279 w placówkach służby zdrowia i 894 przez przeszkolonych TBA. 794 z 2405 (33%) ciężarnych miało w chwili rejestracji poziom hemoglobiny poniżej 10 g/dl.

BADANA POPULACJA Do badania kwalifikują się kobiety w ciąży pomiędzy 16 a 32 tygodniem ciąży, które uczęszczają do poradni opieki przedporodowej szpitala rejonowego lub któregokolwiek z czterech głównych ośrodków zdrowia w dystrykcie. Główne punkty końcowe zostaną ocenione u primigravidae i secundigravidae, jednak dane dotyczące bezpieczeństwa zostaną zebrane dla wszystkich kobiet.

PROJEKT BADANIA Badanie zostanie przeprowadzone w dwóch fazach, fazie przedinterwencyjnej, która udokumentuje wiedzę, postawy i praktyki kobiet w zakresie opieki przedporodowej, profilaktyki chemicznej i stosowania moskitier nasączonych środkami owadobójczymi oraz czynniki wpływające na wybór miejsca porodu. Druga faza, czyli interwencja, będzie trójramiennym, randomizowanym, zaślepionym, kontrolowanym badaniem.

Badanie interwencyjne – Procedura zapisów Badanie zostanie wyjaśnione kobietom jako grupie przed rozpoczęciem codziennych zajęć ANC. Aby nie ingerować w rutynowe działania ANC, kobiety, które mogą chcieć zostać zwerbowane, po rutynowej opiece nad ANC przejdą następnie do zespołu badawczego. Po uzyskaniu świadomej zgody zostaną zebrane informacje socjodemograficzne, historia położnicza, w tym poprzednie wizyty ANC podczas obecnej ciąży, historia jakiejkolwiek choroby w ciągu ostatniego tygodnia oraz informacje o korzystaniu z moskitiery łóżkowej. Wiek ciążowy zostanie uzyskany z karty ANC w ocenie położnej. Mierzone wskaźniki antropometryczne to waga, wzrost i obwód w połowie ramienia. Zmierzone zostanie również ciśnienie krwi i temperatura pod pachą. Próbka krwi z opuszka palca zostanie pobrana do badania hemoglobiny, rozmazu gęstej krwi malarii i próbek bibuły filtracyjnej, po czym każda kobieta zostanie oceniona pod kątem kwalifikowalności. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni indywidualnie, aby otrzymać badane leki. Kod na kopercie zostanie zapisany na wszystkich formularzach badań i próbkach. Na kopercie zostanie odnotowane imię i nazwisko pacjentki, adres i data pierwszego dawkowania, aby zapewnić, że każda kobieta otrzyma właściwy schemat leczenia przez okres trzech dni, a także podczas kolejnych dawek IPTp. Aby zapewnić zgodność, wszystkie dawki będą nadzorowane w placówce służby zdrowia lub podczas wizyt domowych (w dniach 1 i 2). Kobiety otrzymają od jednej do trzech dawek leków, w zależności od wieku ciążowego w momencie rekrutacji, tak więc kobiety rekrutowane w wieku 16-19 tygodni otrzymają trzy dawki, kobiety rekrutowane w wieku 20-26 tygodni dwie dawki i kobiety rekrutowane w wieku 27-32 tygodni, jedna dawka. Odstęp między schematami dawkowania będzie wynosił 8 tygodni, jednak minimalny dozwolony odstęp będzie wynosił 4 tygodnie.

Wszystkie kobiety będą zachęcane do porodu w placówce zdrowia lub przez przeszkoloną tradycyjną położną, a także otrzymają kartę identyfikacyjną, którą należy zabrać ze sobą do placówki służby zdrowia, aby podczas porodu można było pobrać i odpowiednio oznakować niezbędne próbki. Te karty identyfikacyjne będą również zawierać informację, że kobieta mogła otrzymać AQ, SP lub kombinację jako IPTp i dlatego nie powinna otrzymywać tych leków na malarię kliniczną, aby uniknąć podawania kobietom powtarzających się dawek w krótkich odstępach czasu. Takie kobiety będą otrzymywać chininę w dawce 10 mg/kg co 8 godzin przez 7 dni, zgodnie z krajowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia.

Ocena tolerancji na lek i niepożądanych reakcji na lek Wszystkie kobiety zostaną odwiedzone w domu między 7 a 10 dniem w celu wyszukania jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z badanymi lekami. Osoby te zostaną poproszone o zgłoszenie się do placówki służby zdrowia, jeśli przed wizytą domową lub po niej doświadczą jakichkolwiek niepożądanych skutków działania leków. Częstotliwość i nasilenie spontanicznych i wywołanych zdarzeń niepożądanych będą rejestrowane. W świetle uzyskanych informacji związek między zdarzeniem a którymkolwiek z badanych leków zostanie oceniony zgodnie z wytycznymi WHO52. Wszystkie poważne i niepożądane zdarzenia zostaną niezwłocznie zgłoszone do DSMB, a następnie sporządzony zostanie pisemny raport, który w pełni udokumentuje zdarzenie, a wszelkie dostępne informacje laboratoryjne lub dane kliniczne zostaną uwzględnione w raporcie.

Obserwacja Podczas kolejnych wizyt w celu przeprowadzenia IPTp oraz w tygodniach 34-36 zostanie przeprowadzony prosty kwestionariusz w celu oceny obecności objawów malarii, potencjalnych skutków ubocznych badanych leków od czasu ostatniej oceny oraz użycia moskitiery. Aby upewnić się, że kobiety przyjmą kolejne dawki IPTp, listy kobiet, które mają otrzymać drugą lub trzecią dawkę, zostaną wygenerowane komputerowo i otrzymają przypomnienie co najmniej na tydzień przed planowaną wizytą w ANC. W wieku 34-36 tygodni zostaną pobrane próbki krwi w celu oceny poziomu hemoglobiny (Hb) i parazytemii obwodowej. Kobiety z ciężką niedokrwistością (stężenie Hb <7 g/dl) będą kierowane do szpitala w celu dalszych badań i leczenia. Kobiety, które nie pojawią się w ANC, będą obserwowane w domu w celu pobrania próbki krwi. Preparaty krwi od kobiet z objawami będą natychmiast odczytywane, a kobietom, u których wykryto parazytemię, zostanie podana chinina w dawce 10 mg/kg co 8 godzin przez 7 dni, zgodnie z krajowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia.

Poród Kobiety rodzące w szpitalu będą miały rozmaz krwi pobrany z nakłucia palca i łożyska od strony matki oraz oceniony poziom Hb. Kobiety rodzące w ośrodku zdrowia będą miały rozmaz krwi łożyskowej i rozmaz krwi obwodowej. Osoby dostarczone przez TBA będą miały pobrany wymaz z łożyska.

Próbki krwi do oznaczenia hemoglobiny kobiet rodzących w ośrodku zdrowia lub przez TBA zostaną pobrane w domu w ciągu 7 dni od porodu. Ocena Hb zostanie przeprowadzona u kobiet, które urodziły samoistnie bez żadnych powikłań, takich jak krwotok poporodowy, w szpitalu od dnia porodu do 7 dni po porodzie, w celu skonstruowania nomogramu, który posłużyłby do oszacowania poziomu hemoglobiny przy porodzie u kobiet która urodziła w ośrodku zdrowia lub przez TBA, która ze względów logistycznych nie mogła wykonać Hb w dniu porodu.

Wszystkie noworodki urodzone w szpitalu lub ośrodku zdrowia zostaną zważone, a wiek ciążowy oceniony poprzez modyfikację badania Dubowitza w ciągu 24 godzin od porodu53. Aby upewnić się, że masa urodzeniowa niemowląt urodzonych w domu zostanie pobrana w ciągu siedmiu dni od porodu, lista kobiet z ciążą trwającą 34 tygodnie lub dłużej zostanie wygenerowana według obszaru zamieszkania. Byłoby to przekazywane kluczowym informatorom społeczności (CKI), z którymi personel terenowy kontaktowałby się co tydzień w celu uzyskania informacji o osobach, które zostały dostarczone przez TBA lub do domu. Następnie zostanie podjęta kontrola, aby zmierzyć wagę dzieci. Matki będą zachęcane do informowania CKI wkrótce po porodzie. TBA zostaną poproszone o poinformowanie CKI za każdym razem, gdy dostarczą przedmiot badania, aby można było pobrać próbki.

Niemowlęta, dla których uzyskano wynik Dubowitza, zostaną sklasyfikowane w następujący sposób:

Wcześniactwo -LBW: wiek ciążowy <37 tygodni i masa urodzeniowa <2500 g IUGR-LBW: wiek ciążowy ≥ 37 tygodni i masa urodzeniowa <2500 g Normalna masa urodzeniowa: masa urodzeniowa ≥ 2500 g

Wycofanie się z badania Wycofaniem się jest każdy zapisany uczestnik, który nie ukończy badania zgodnie z planem. Może to być spowodowane (a) wycofaniem zgody, (b) reakcją związaną z którymkolwiek z badanych leków lub (c) przerwaniem ciąży (aborcje lub poronienia). W przypadku takich osób należy wypełnić formularz wycofania, podając przyczyny wycofania, a osoby te będą monitorowane pod kątem wyników, chyba że odmówią wyrażenia zgody.