Navrongo-Medikamentenoptionen für IPT in der Schwangerschaftsstudie

Hintergrund Schwangere Frauen, insbesondere während der ersten und zweiten Schwangerschaft, haben ein hohes Risiko einer Plasmodium falciparum-Infektion, und diese Infektionen verlaufen oft asymptomatisch, führen aber zu Anämie der Mutter und niedrigem Geburtsgewicht. Ein Ansatz zur Vorbeugung von Malaria in der Schwangerschaft ist die sofortige wirksame Behandlung der klinischen Malaria. In Gebieten mit mäßiger und hoher Übertragung ist die periphere Parasitämie jedoch kein empfindlicher Indikator, da viele Frauen mit plazentarer Parasitämie möglicherweise keine periphere Parasitämie haben. Eine weitere Option ist die Verabreichung vollständiger kurativer Dosen eines wirksamen Malariamedikaments in vordefinierten Intervallen während der Schwangerschaft (IPTp) ohne Screening auf Parasitämie. Die Wirksamkeit von IPTp wurde hauptsächlich in Gebieten mit hoher perennialer Übertragung in Kenia und Malawi untersucht. IPTp wurde jedoch in Westafrika, wo die Übertragung oft intensiv und sehr saisonal ist, wenig untersucht. Es ist möglicherweise nicht angemessen, die Ergebnisse zwischen Gebieten mit unterschiedlichen Übertragungsintensitäten in der Region Subsahara-Afrika zu übersetzen, und es besteht die Notwendigkeit, die Wirkung von IPTp in Gebieten mit stark saisonaler Übertragung in Westafrika zu untersuchen.

IPTp mit SP hat sich als wirksam bei der Verringerung der mütterlichen Anämie, der Prävalenz von Plazentaparasitämie und der Inzidenz von niedrigem Geburtsgewicht erwiesen. SP bietet eine vernünftige Kombination aus Benutzerfreundlichkeit und damit verbundener erhöhter Compliance, niedrigen Kosten und relativ guter Verträglichkeit und Sicherheit. Die für SP vorhergesagte nutzbare therapeutische Lebensdauer (UTL) ist jedoch wahrscheinlich kurz, was teilweise auf die verlängerte Halbwertszeit zurückzuführen ist, was zu einer höheren Wahrscheinlichkeit der Selektion resistenter Stämme und der daraus folgenden schnellen Resistenzentwicklung führt. Das Auftreten und die Ausbreitung von SP-Resistenzen wird diese Strategie zunehmend untergraben und die derzeit verfügbaren und erschwinglichen Medikamente, die für Interventionen während der Schwangerschaft verwendet werden können, erschöpfen. Es ist daher wichtig, dass alternative Antimalariamittel identifiziert werden, die in der Schwangerschaft sicher und wirksam sind.

Spezifisches primäres Ziel Bewertung und Vergleich der Wirksamkeit einer Kombination aus Sulfadoxin-Pyrimethamin und Amodiaquin, Sulfadoxin-Pyrimethamin oder Amodiaquin, die als IPTp verwendet wird, bei der Verringerung der Inzidenz von Anämie (Hb < 11 g/dl) in Woche 34-36 bei Primigravidae und Sekundigravidae .

Spezifische sekundäre Ziele

Bewertung der Wirkung von SP/AQ, SP oder AQ auf:

1. Das mittlere Geburtsgewicht von Säuglingen bei Primigravidae und Sekundigravidae
2. Die Inzidenz klinischer Malaria während der Schwangerschaft bei Primigravidae und Sekundigravidae
3. Die Prävalenz von Anämie (Hb < 11 g/dl) bei der Entbindung bei Primigravidae und Sekundigravidae
4. Die Prävalenz von Plazenta-Parasitämie bei Frauen in ihrer ersten oder zweiten Schwangerschaft, die in Gesundheitseinrichtungen oder durch geschulte TBAs entbinden
5. Die Prävalenz peripherer Parasitämie in Woche 34–36 bei Primigravidae und Sekundigravidae
6. Die Prävalenz mütterlicher peripherer Parasitämie bei der Geburt bei Primigravidae und Sekundigravidae
7. Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von AQ, SP allein und in Kombination bei schwangeren Frauen aller Paritäten
8. Bestimmung der Prävalenz von molekularen Markern der Resistenz gegen AQ und SP bei schwangeren Frauen, die bei der Einschreibung an Malaria-Parasitämie leiden
9. Um die Faktoren zu dokumentieren, die die Einstellung von Frauen zur Teilnahme an ANC, zur Verwendung von Chemoprophylaxe und ITNs beeinflussen, und um festzustellen, was ihre Entscheidung für die Entbindung in einer bestimmten Einrichtung beeinflusst

STUDIENORT Die Studie wird im Distrikt Kassena-Nankana im Norden Ghanas durchgeführt. Die Bewohner sind hauptsächlich Subsistenzbauern. Es gibt zwei Hauptsaisonen, eine kurze Regenzeit von Juni bis September, in der die Übertragung von Plasmodium-Arten ihren Höhepunkt erreicht, und eine lange Trockenzeit. Die wichtigste Ressource des Navrongo Health Research Center ist ein distriktweites Überwachungssystem, das Navrongo Demographic Surveillance System (NDSS), ein Längsschnitt-Bevölkerungsregistrierungssystem, das alle 90 Tage aktualisiert wird. Der Bezirk verfügt über 4 Gesundheitszentren, 3 Kliniken und ein Krankenhaus mit 140 Betten, das als Überweisungszentrum dient. Informationen, die für das Jahr 2002 im Kassena-Nankana-Distrikt gesammelt wurden, zeigten, dass von den erwarteten 6050 Schwangerschaften 95 % beim ANC registriert wurden, wobei die durchschnittliche Anzahl der Besuche bei 2,7 lag. Es gab 2173 (36 %) betreute Geburten, davon 1279 in Gesundheitseinrichtungen und 894 durch geschulte TBAs. 794 von 2405 (33 %) schwangeren Frauen hatten bei der Registrierung Hämoglobinwerte von weniger als 10 g/dl.

STUDIENPOPULATION Schwangere Frauen zwischen der 16. und 32. Schwangerschaftswoche, die Schwangerschaftskliniken im Distriktkrankenhaus oder einem der vier wichtigsten Gesundheitszentren im Distrikt besuchen, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt. Die wichtigsten Endpunkte werden bei Primigravidae und Sekundigravidae bewertet, Sicherheitsdaten werden jedoch für alle Frauen erhoben.

STUDIENDESIGN Die Studie wird in zwei Phasen durchgeführt, einer Präinterventionsphase, in der das Wissen, die Einstellungen und Praktiken der Frauen zu Schwangerschaftsvorsorge, Chemoprophylaxe und Verwendung von mit Insektiziden behandelten Moskitonetzen sowie Faktoren dokumentiert werden, die ihre Wahl des Geburtsortes beeinflussen. Die zweite Phase, die Intervention, wird eine dreiarmige, randomisierte, verblindete, kontrollierte Studie sein.

Interventionsstudie – Anmeldeverfahren Die Studie wird den Frauen als Gruppe erklärt, bevor die täglichen ANC-Aktivitäten beginnen. Um die routinemäßigen ANC-Aktivitäten nicht zu beeinträchtigen, werden Frauen, die möglicherweise rekrutiert werden möchten, nach ihrer routinemäßigen ANC-Versorgung zum Studienteam gehen. Nach Einholung der Einverständniserklärung werden soziodemografische Informationen, eine geburtshilfliche Vorgeschichte einschließlich früherer ANC-Besuche während der aktuellen Schwangerschaft, eine Vorgeschichte jeglicher Krankheiten in der vergangenen Woche und Informationen zur Verwendung von Bettnetzen gesammelt. Das Gestationsalter wird der ANC-Karte entnommen und von der Hebamme festgestellt. Die gemessenen anthropometrischen Indizes sind Gewicht, Größe und Umfang der mittleren Oberarme. Der Blutdruck und die Achseltemperatur werden ebenfalls gemessen. Blutproben aus der Fingerbeere werden für Hämoglobintests, dicke Malaria-Blutausstriche und Filterpapierproben entnommen, wonach jede Frau auf ihre Eignung geprüft wird. Die Probanden werden individuell randomisiert, um die Studienmedikamente zu erhalten. Der Code auf dem Umschlag wird auf alle Studienformulare und Proben geschrieben. Der Name, die Adresse und das Datum der ersten Verabreichung der Patientin werden auf dem Umschlag vermerkt, um sicherzustellen, dass jede Frau über den Zeitraum von drei Tagen und auch während nachfolgender IPTp-Dosen das richtige Regime erhält. Um die Einhaltung sicherzustellen, werden alle Dosen entweder in der Gesundheitseinrichtung oder durch Hausbesuche (an den Tagen 1 und 2) überwacht. Frauen erhalten je nach Gestationsalter bei der Rekrutierung zwischen einer und drei Dosen der Medikamente, so dass Frauen, die mit 16 bis 19 Wochen rekrutiert wurden, drei Dosen erhalten, Frauen, die mit 20 bis 26 Wochen rekrutiert wurden, zwei Dosen und Frauen, die mit 27 bis 32 Wochen rekrutiert wurden. eine Dosis. Das Intervall zwischen den Dosierungsplänen beträgt 8 Wochen, das zulässige Mindestintervall beträgt jedoch 4 Wochen.

Alle Frauen werden ermutigt, in einer Gesundheitseinrichtung oder von einer ausgebildeten traditionellen Geburtshelferin zu entbinden, und sie erhalten eine Identifikationskarte, die sie in die Gesundheitseinrichtung mitnehmen können, damit die erforderlichen Proben während der Entbindung entnommen und angemessen gekennzeichnet werden können. Diese Ausweise tragen auch den Hinweis, dass die Frau möglicherweise AQ, SP oder eine Kombination als IPTp erhalten hat und diese Medikamente daher nicht gegen klinische Malaria verabreicht werden sollten, um zu vermeiden, dass Frauen innerhalb kurzer Zeiträume wiederholte Dosen verabreicht werden. Diese Frauen erhalten Chinin 10 mg/kg 8 Stunden lang für 7 Tage, wie von den nationalen Behandlungsrichtlinien empfohlen.

Bewertung der Arzneimittelverträglichkeit und Nebenwirkungen Alle Frauen werden zwischen den Tagen 7 und 10 zu Hause besucht, um nach unerwünschten Ereignissen aufgrund der Studienmedikamente zu suchen. Es wird ihnen geraten, sich bei einer Gesundheitseinrichtung zu melden, wenn sie vor oder nach diesem Hausbesuch irgendwelche unerwünschten Wirkungen der Medikamente feststellen sollten. Die Häufigkeit und Schwere spontaner und ausgelöster unerwünschter Ereignisse werden aufgezeichnet. Im Lichte der erhaltenen Informationen wird der Zusammenhang zwischen dem Ereignis und einem der Studienmedikamente gemäß den WHO-Richtlinien beurteilt52. Alle schwerwiegenden und unerwünschten Ereignisse werden dem DSMB unverzüglich gemeldet und mit einem schriftlichen Bericht versehen, der das Ereignis vollständig dokumentiert, und alle verfügbaren Laborinformationen oder klinischen Daten werden in den Bericht aufgenommen.

Nachsorge Bei nachfolgenden Besuchen für IPTp und in den Wochen 34 bis 36 wird ein einfacher Fragebogen ausgefüllt, um das Vorhandensein von Malariasymptomen, mögliche Nebenwirkungen der Studienmedikamente seit der letzten Bewertung und die Nutzung des Bettnetzes zu beurteilen. Um sicherzustellen, dass Frauen nachfolgende IPTp-Dosen vervollständigen, werden Listen von Frauen, die für die zweite oder dritte Dosis fällig sind, computergeneriert, und sie werden mindestens eine Woche vor der nächsten Dosis daran erinnert, an der ANC teilzunehmen. Nach 34-36 Wochen werden Blutproben entnommen, um den Hämoglobinspiegel (Hb) und die periphere Parasitämie zu bestimmen. Frauen mit schwerer Anämie (Hb-Spiegel < 7 g/dl) werden zur weiteren Untersuchung und Behandlung ins Krankenhaus überwiesen. Frauen, die nicht im ANC erscheinen, werden zu Hause nachverfolgt, um die Blutprobe zu entnehmen. Blutschnitte von symptomatischen Frauen werden sofort abgelesen, und Frauen, bei denen Parasitämie festgestellt wurde, erhalten 7 Tage lang 8 Stunden lang Chinin 10 mg/kg gemäß den nationalen Behandlungsrichtlinien.

Entbindung Frauen, die im Krankenhaus entbinden, werden Blutausstriche aus einem Fingerstich und der mütterlichen Seite der Plazenta gemacht und der Hb-Wert bestimmt. Frauen, die im Gesundheitszentrum entbinden, werden Blutabstriche aus der Plazenta und ein peripherer Blutabstrich gemacht. Bei denjenigen, die von TBAs entbunden wurden, wird der Plazentaabstrich genommen.

Blutproben zur Hämoglobinbestimmung für Frauen, die im Gesundheitszentrum oder von TBAs entbinden, werden innerhalb von 7 Tagen nach der Entbindung zu Hause entnommen. Die Bestimmung des Hb wird an Frauen durchgeführt, die spontan ohne Komplikationen wie postpartale Blutungen im Krankenhaus am Tag der Entbindung bis 7 Tage nach der Entbindung entbunden wurden, um ein Nomogramm zu erstellen, das zur Schätzung der Hämoglobinwerte bei der Entbindung für Frauen verwendet wird die im Gesundheitszentrum entbunden haben, oder von TBA, die aus logistischen Gründen am Tag der Entbindung kein Hb machen lassen konnten.

Alle im Krankenhaus oder Gesundheitszentrum entbundenen Säuglinge werden innerhalb von 24 Stunden nach der Entbindung gewogen und das Gestationsalter durch eine modifizierte Dubowitz-Untersuchung bestimmt53. Um sicherzustellen, dass das Geburtsgewicht von zu Hause geborenen Säuglingen innerhalb von sieben Tagen nach der Entbindung gemessen wird, wird eine Liste der Frauen mit einer Schwangerschaft von mindestens 34 Wochen nach Wohnort erstellt. Dies würde an Community Key Informants (CKI) weitergegeben, die wöchentlich von Außendienstmitarbeitern kontaktiert werden, um Informationen über diejenigen zu erhalten, die von TBAs oder zu Hause geliefert wurden. Anschließend wird eine Nachuntersuchung durchgeführt, um das Gewicht der Babys zu ermitteln. Mütter werden ermutigt, die CKIs bald nach der Geburt zu informieren. Die TBAs werden gebeten, die CKIs zu informieren, wenn sie ein Studiensubjekt geliefert haben, damit die Proben entnommen werden können.

Säuglinge, für die der Dubowitz-Score ermittelt wird, werden wie folgt klassifiziert:

Vorzeitiges - LBW: Gestationsalter < 37 Wochen und Geburtsgewicht < 2500 g IUGR-LBW: Gestationsalter ≥ 37 Wochen und Geburtsgewicht < 2500 g Normales Geburtsgewicht: Geburtsgewicht ≥ 2500 g

Austritt aus dem Studium Als Austritt gilt jeder eingeschriebene Proband, der das Studium nicht wie geplant beendet. Dies kann auf (a) Widerruf der Einwilligung, (b) Reaktion, die auf eines der Studienmedikamente zurückzuführen ist, oder (c) Schwangerschaftsabbruch (Abtreibung oder Fehlgeburt) zurückzuführen sein. Für diese Personen ist ein Widerrufsformular auszufüllen, in dem die Gründe für den Widerruf angegeben sind, und sie werden im Hinblick auf Ergebnismaßnahmen nachverfolgt, es sei denn, sie verweigern die Zustimmung.