Navrongo Drug Options for IPT in Pregnancy Trial

Contexte Les femmes enceintes, en particulier pendant la première et la deuxième grossesse, ont un risque élevé d'infection à Plasmodium falciparum et ces infections sont souvent asymptomatiques mais entraînent une anémie maternelle et un faible poids à la naissance. Une approche pour prévenir le paludisme pendant la grossesse est une prise en charge rapide et efficace du paludisme clinique. Cependant, dans les zones de transmission modérée et élevée, la parasitémie périphérique n'est pas un indicateur sensible car de nombreuses femmes atteintes de parasitémie placentaire peuvent ne pas avoir de parasitémie périphérique. Une autre option consiste à administrer des doses curatives complètes d'un médicament antipaludique efficace à des intervalles prédéfinis pendant la grossesse (IPTp) sans dépistage de la parasitémie. L'efficacité de l'IPTp a été étudiée principalement dans les zones de forte transmission pérenne au Kenya et au Malawi. Le TPIg a cependant été peu étudié en Afrique de l'Ouest où la transmission est souvent intense et très saisonnière. Il n'est peut-être pas approprié de traduire les résultats entre les zones présentant différentes gammes d'intensités de transmission dans la région de l'Afrique subsaharienne et il est nécessaire d'étudier l'effet du TPIp dans les zones de transmission intense hautement saisonnière en Afrique de l'Ouest.

Le TPIg avec SP s'est avéré efficace pour réduire l'anémie maternelle, la prévalence de la parasitémie placentaire et l'incidence de l'insuffisance pondérale à la naissance. SP offre une combinaison raisonnable de facilité d'utilisation et de conformité accrue associée, de faible coût et de tolérance et de sécurité relativement bonnes. Cependant, la durée de vie thérapeutique utile (UTL) prédite pour la SP est susceptible d'être courte, en partie en raison de sa demi-vie prolongée, entraînant une probabilité plus élevée de sélection de souches résistantes et un développement rapide conséquent de la résistance. L'émergence et la propagation de la résistance à la SP saperont de plus en plus cette stratégie, épuisant les médicaments actuellement disponibles et abordables utilisables pour l'intervention pendant la grossesse. Il est donc important que des antipaludéens alternatifs sûrs et efficaces pendant la grossesse soient identifiés.

Objectif principal spécifique Évaluer et comparer l'efficacité d'une association de sulfadoxine-pyriméthamine et d'amodiaquine, de sulfadoxine-pyriméthamine ou d'amodiaquine utilisée comme IPTp, pour réduire l'incidence de l'anémie (Hb<11g/dl) aux semaines 34-36 chez les primigestes et les secundigestes .

Objectifs secondaires spécifiques

Pour évaluer l'effet de SP/AQ, SP ou AQ sur :

1. Le poids moyen à la naissance des nourrissons parmi les primigestes et les secundigestes
2. L'incidence du paludisme clinique pendant la grossesse chez les primigestes et les secundigestes
3. La prévalence de l'anémie (Hb <11g/dl) à l'accouchement chez les primigestes et les secundigestes
4. La prévalence de la parasitémie placentaire chez les femmes dans leur première ou deuxième grossesse accouchant dans des établissements de santé ou par des accoucheuses traditionnelles formées
5. La prévalence de la parasitémie périphérique aux semaines 34-36 chez les primigestes et les secundigestes
6. La prévalence de la parasitémie périphérique maternelle à l'accouchement chez les primigestes et les secundigestes
7. Déterminer l'innocuité et la tolérabilité de l'AQ, de la SP utilisées seules et en association, chez les femmes enceintes de toutes parités
8. Déterminer la prévalence des marqueurs moléculaires de résistance à l'AQ et à la SP chez les femmes enceintes atteintes de parasitémie palustre à l'inscription
9. Documenter les facteurs qui influencent l'attitude des femmes envers la fréquentation des soins prénatals, l'utilisation de la chimioprophylaxie et des MII, et déterminer ce qui informe leur choix d'accoucher dans un établissement particulier

SITE DE L'ETUDE L'étude sera menée dans le district de Kassena-Nankana au nord du Ghana. Les habitants sont principalement des agriculteurs de subsistance. Il y a deux saisons principales, une courte saison des pluies de juin à septembre, pendant laquelle la transmission des espèces de Plasmodium culmine et une longue saison sèche. La principale ressource du Navrongo Health Research Center est un système de surveillance à l'échelle du district, le Navrongo Demographic Surveillance System (NDSS), un système longitudinal d'enregistrement de la population qui est mis à jour tous les 90 jours. Le district compte 4 centres de santé, 3 cliniques et un hôpital de 140 lits qui sert de centre de référence. Les informations rassemblées pour l'année 2002 dans le district de Kassena-Nankana indiquent que sur 6050 grossesses attendues, 95% sont enregistrées en CPN, le nombre moyen de visites étant de 2,7. Il y a eu 2173 (36%) accouchements supervisés, dont 1279 dans des établissements de santé et 894 par des accoucheuses traditionnelles formées. 794 femmes enceintes sur 2405 (33 %) avaient des taux d'hémoglobine inférieurs à 10 g/dl lors de l'enregistrement.

POPULATION DE L'ÉTUDE Les femmes enceintes entre 16 et 32 ​​semaines de gestation fréquentant les cliniques de soins prénatals de l'hôpital de district ou l'un des quatre principaux centres de santé du district seront éligibles pour participer à l'étude. Les principaux critères d'évaluation seront évalués chez les primigestes et les secundigestes, mais des données de sécurité seront collectées pour toutes les femmes.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE L'étude sera réalisée en deux phases, une phase de pré-intervention qui documentera les connaissances, attitudes et pratiques des femmes sur les soins prénatals, la chimioprophylaxie et l'utilisation de moustiquaires imprégnées d'insecticide et les facteurs qui influencent leur choix de lieu d'accouchement. La deuxième phase, qui est l'intervention, sera un essai contrôlé randomisé en aveugle à trois bras.

Étude d'intervention - Procédure d'inscription L'étude sera expliquée aux femmes en groupe avant le début des activités de soins prénatals de chaque jour. Afin de ne pas interférer avec les activités prénatales de routine, les femmes qui souhaitent être recrutées se rendront ensuite à l'équipe de l'étude après leurs soins prénatals de routine. Après avoir obtenu le consentement éclairé, des informations socio-démographiques, des antécédents obstétricaux, y compris des consultations prénatales antérieures pendant la grossesse en cours, des antécédents de toute maladie au cours de la semaine écoulée et des informations sur l'utilisation de moustiquaires seront collectés. L'âge gestationnel sera obtenu à partir de la carte de soins prénatals tel qu'évalué par la sage-femme. Les indices anthropométriques mesurés seront le poids, la taille et la circonférence au milieu du bras. La tension artérielle et la température axillaire seront également mesurées. Un échantillon de sang prélevé au bout du doigt sera prélevé pour un test d'hémoglobine, un frottis sanguin épais pour le paludisme et des échantillons de papier filtre, après quoi chaque femme sera évaluée pour son éligibilité. Les sujets seront randomisés individuellement pour recevoir les médicaments à l'étude. Le code sur l'enveloppe sera écrit sur tous les formulaires et échantillons d'étude. Le nom, l'adresse et la date de la première dose du sujet seront notés sur l'enveloppe, pour s'assurer que chaque femme reçoit le bon régime pendant la période de trois jours et également pendant les doses suivantes d'IPTp. Pour garantir l'observance, toutes les doses seront supervisées soit au centre de santé, soit par des visites à domicile (les jours 1 et 2). Les femmes recevront entre une et trois doses de médicaments, selon l'âge gestationnel au moment du recrutement, ainsi les femmes recrutées à 16 - 19 semaines recevront trois doses, celles recrutées à 20 -26 semaines, deux doses et celles recrutées à partir de 27 -32 semaines, une dose. L'intervalle entre les schémas posologiques sera de 8 semaines, mais l'intervalle minimum autorisé sera de 4 semaines.

Toutes les femmes seront encouragées à accoucher dans un établissement de santé ou par une accoucheuse traditionnelle qualifiée, et elles recevront une carte d'identité à apporter à l'établissement de santé afin que les échantillons nécessaires puissent être prélevés et étiquetés de manière adéquate lors de l'accouchement. Ces cartes d'identification porteront également une note indiquant que la femme peut avoir reçu de l'AQ, de la SP ou une combinaison sous forme de TPIg et ne doit donc pas recevoir ces médicaments pour le paludisme clinique, afin d'éviter que les femmes ne reçoivent des doses répétées dans de courts intervalles de temps. Ces femmes recevront de la quinine 10 mg/kg toutes les 8 heures pendant 7 jours, comme recommandé par les directives nationales de traitement.

Évaluation de la tolérance aux médicaments et des effets indésirables des médicaments Toutes les femmes seront visitées à domicile entre les jours 7 et 10 pour rechercher tout événement indésirable dû aux médicaments à l'étude. Il leur sera conseillé de se présenter à un établissement de santé s'ils ressentent un effet indésirable des médicaments avant ou après cette visite à domicile. La fréquence et la gravité des événements indésirables spontanés et provoqués seront enregistrées. À la lumière des informations obtenues, l'association entre l'événement et l'un des médicaments à l'étude sera jugée conformément aux directives de l'OMS52. Tous les événements graves et indésirables seront immédiatement signalés au DSMB et suivis d'un rapport écrit qui documentera entièrement l'événement, et toute information de laboratoire ou donnée clinique disponible sera incluse dans le rapport.

Suivi Lors des visites suivantes pour le TPIg et aux semaines 34 à 36, un questionnaire simple sera administré pour évaluer la présence de symptômes du paludisme, les effets secondaires potentiels des médicaments à l'étude depuis la dernière évaluation et l'utilisation de moustiquaires. Pour s'assurer que les femmes complètent les doses suivantes d'IPTp, des listes de femmes devant recevoir une deuxième ou une troisième dose seront générées par ordinateur, et on leur rappellera au moins une semaine avant que la prochaine dose ne doive se présenter à la CPN. À 34-36 semaines, des échantillons de sang seront prélevés pour évaluer les taux d'hémoglobine (Hb) et la parasitémie périphérique. Les femmes souffrant d'anémie sévère (taux d'Hb <7 g/dl) seront référées à l'hôpital pour des examens complémentaires et une prise en charge. Les femmes qui ne se présentent pas à la CPN seront suivies à domicile pour le prélèvement sanguin. Les lames de sang des femmes symptomatiques seront lues immédiatement et les femmes présentant une parasitémie recevront de la quinine 10 mg/kg toutes les 8 heures pendant 7 jours, conformément aux directives nationales de traitement.

Accouchement Les femmes qui accouchent à l'hôpital subiront des frottis sanguins à partir d'une piqûre au doigt et du côté maternel du placenta, et feront évaluer le taux d'Hb. Les femmes qui accouchent au centre de santé subiront des frottis sanguins placentaires et un frottis sanguin périphérique. Celles délivrées par les accoucheuses traditionnelles subiront le frottis placentaire.

Les échantillons de sang pour l'estimation de l'hémoglobine pour les femmes accouchant au centre de santé ou par les AT seront prélevés à domicile dans les 7 jours suivant l'accouchement. L'évaluation de l'Hb sera effectuée sur les femmes qui ont accouché spontanément sans aucune complication telle qu'une hémorragie post-partum à l'hôpital du jour de l'accouchement à 7 jours après l'accouchement, pour construire un nomogramme qui serait utilisé pour estimer les taux d'hémoglobine à l'accouchement pour les femmes qui ont accouché au centre de santé ou par AT qui n'ont pas pu faire faire d'Hb le jour de l'accouchement pour des raisons logistiques.

Tous les nourrissons nés à l'hôpital ou au centre de santé seront pesés et leur âge gestationnel évalué par une modification de l'examen de Dubowitz dans les 24 heures suivant l'accouchement53. Afin de s'assurer que les poids à la naissance des nourrissons nés à domicile sont relevés dans les sept jours suivant l'accouchement, une liste des femmes ayant une gestation de 34 semaines ou plus sera générée en fonction du lieu de résidence. Cela serait remis aux informateurs clés de la communauté (CKI) qui seraient contactés chaque semaine par le personnel de terrain pour obtenir des informations sur ceux qui ont été livrés par des AT ou à domicile. Un suivi sera alors fait pour prendre le poids des bébés. Les mères seront encouragées à informer les CKI peu après l'accouchement. Les accoucheuses traditionnelles seront invitées à informer les CKI chaque fois qu'elles livrent un sujet d'étude, afin que les échantillons puissent être collectés.

Les nourrissons pour lesquels le score de Dubowitz est obtenu seront classés comme suit :

Prématuré -LBW : l'âge gestationnel est <37 semaines et le poids à la naissance est <2 500 g RCIU-LBW : l'âge gestationnel est ≥ 37 semaines et le poids à la naissance est <2 500 g Poids à la naissance normal : le poids à la naissance est ≥ 2500 g

Abandon de l'étude Un abandon sera tout sujet inscrit qui ne termine pas l'étude comme prévu. Cela peut être dû (a) au retrait du consentement, (b) à une réaction attribuable à l'un des médicaments à l'étude ou (c) à une interruption de grossesse (avortements ou fausses couches). Un formulaire de retrait doit être rempli pour ces personnes, indiquant les raisons du retrait, et elles seront suivies pour les mesures de résultats, à moins qu'elles ne refusent de donner leur consentement.