Navrongo-geneesmiddelopties voor IPT in zwangerschapsonderzoek

Achtergrond Zwangere vrouwen, vooral tijdens de eerste en tweede zwangerschap, hebben een hoog risico op een infectie met Plasmodium falciparum en deze infecties zijn vaak asymptomatisch, maar leiden tot maternale bloedarmoede en een laag geboortegewicht. Een manier om malaria tijdens de zwangerschap te voorkomen, is een snelle, effectieve behandeling van klinische malaria. In gebieden met matige en hoge transmissie is perifere parasitemie echter geen gevoelige indicator, aangezien veel vrouwen met placentale parasitemie mogelijk geen perifere parasitemie hebben. Een andere optie is om volledige curatieve doses van een effectief antimalariamiddel toe te dienen op vooraf bepaalde intervallen tijdens de zwangerschap (IPTp) zonder screening op parasitemie. De werkzaamheid van IPTp is voornamelijk bestudeerd in gebieden met een hoge overblijvende overdracht in Kenia en Malawi. IPTp is echter weinig onderzocht in West-Afrika, waar de overdracht vaak intens en sterk seizoensgebonden is. Het is misschien niet gepast om de resultaten te vertalen tussen gebieden met verschillende reeksen van transmissie-intensiteiten in de Afrikaanse regio ten zuiden van de Sahara en het is nodig om het effect van IPTp te bestuderen in zeer seizoensgebonden intense transmissiegebieden in West-Afrika.

Van IPTp met SP is aangetoond dat het effectief is bij het verminderen van anemie bij de moeder, de prevalentie van placentaparasitemie en de incidentie van een laag geboortegewicht. SP biedt een redelijke combinatie van gebruiksgemak en bijbehorende verhoogde compliance, lage kosten en relatief goede tolerantie en veiligheid. De voorspelde bruikbare therapeutische levensduur (UTL) voor SP zal echter waarschijnlijk kort zijn, deels vanwege de verlengde halfwaardetijd, waardoor de kans op het selecteren van resistente stammen en de daaruit voortvloeiende snelle ontwikkeling van resistentie groter is. De opkomst en verspreiding van SP-resistentie zal deze strategie in toenemende mate ondermijnen, waardoor de momenteel beschikbare en betaalbare geneesmiddelen die bruikbaar zijn voor interventie tijdens de zwangerschap, uitgeput raken. Het is daarom belangrijk dat er alternatieve antimalariamiddelen worden geïdentificeerd die veilig en effectief zijn tijdens de zwangerschap.

Specifieke primaire doelstelling Het beoordelen en vergelijken van de werkzaamheid van een combinatie van sulfadoxine-pyrimethamine en amodiaquine, sulfadoxine-pyrimethamine of amodiaquine gebruikt als IPTp, bij het verminderen van de incidentie van anemie (Hb<11g/dl) in week 34-36 bij primigravidae en secundigravidae .

Specifieke nevendoelen

Om het effect van SP/AQ, SP of AQ te evalueren op:

1. Het gemiddelde geboortegewicht van zuigelingen onder primigravidae en secundigravidae
2. De incidentie van klinische malaria tijdens de zwangerschap bij primigravidae en secundigravidae
3. De prevalentie van bloedarmoede (Hb <11g/dl) bij bevalling bij primigravidae en secundigravidae
4. De prevalentie van placentaparasitemie bij vrouwen tijdens hun eerste of tweede zwangerschap die bevallen in gezondheidscentra of door getrainde TBA's
5. De prevalentie van perifere parasitemie in week 34-36 bij primigravidae en secundigravidae
6. De prevalentie van maternale perifere parasitemie bij de bevalling bij primigravidae en secundigravidae
7. Om de veiligheid en verdraagbaarheid van AQ te bepalen, werd SP alleen en in combinatie gebruikt bij zwangere vrouwen van alle pariteiten
8. Om de prevalentie van moleculaire markers van resistentie tegen AQ en SP te bepalen bij zwangere vrouwen die malariaparasitemie hebben bij inschrijving
9. Om de factoren te documenteren die de houding van vrouwen ten opzichte van ANC-bezoek, het gebruik van chemoprofylaxe en ITN's beïnvloeden, en om te bepalen wat hun keuze om in een bepaalde instelling te bevallen informeert

STUDIEPLAATS Het onderzoek zal worden uitgevoerd in het district Kassena-Nankana in het noorden van Ghana. De bewoners zijn voornamelijk zelfvoorzienende boeren. Er zijn twee hoofdseizoenen, een kort nat seizoen van juni tot september, waarin de overdracht van Plasmodium-soorten een hoogtepunt bereikt, en een lang droog seizoen. De primaire bron van het Navrongo Health Research Center is een districtsbreed bewakingssysteem, het Navrongo Demographic Surveillance System (NDSS), een longitudinaal bevolkingsregistratiesysteem dat elke 90 dagen wordt bijgewerkt. Het district heeft 4 gezondheidscentra, 3 klinieken en een ziekenhuis met 140 bedden dat dienst doet als verwijscentrum. Informatie verzameld voor het jaar 2002 in het district Kassena-Nankana gaf aan dat van de verwachte 6050 zwangerschappen 95% zich registreerde voor ANC, met een gemiddeld aantal bezoeken van 2,7. Er waren 2173 (36%) bevallingen onder toezicht, waarvan 1279 in gezondheidsinstellingen en 894 door getrainde TBA's. 794 van de 2405 (33%) zwangere vrouwen hadden bij registratie een hemoglobinegehalte van minder dan 10 g/dl.

ONDERZOEKSBEVOLKING Zwangere vrouwen tussen 16 en 32 weken zwangerschap die prenatale zorgklinieken bezoeken in het districtsziekenhuis of een van de vier belangrijkste gezondheidscentra in het district komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. De belangrijkste eindpunten zullen worden beoordeeld bij primigravidae en secundigravidae, maar er zullen veiligheidsgegevens worden verzameld voor alle vrouwen.

ONDERZOEKSOPZET Het onderzoek zal in twee fasen worden uitgevoerd, een pre-interventiefase waarin de kennis, attitudes en praktijken van vrouwen over prenatale zorg, chemoprofylaxe en het gebruik van met insecticiden behandelde klamboes en factoren die van invloed zijn op hun keuze van bevallen, worden gedocumenteerd. De tweede fase, de interventie, zal een gerandomiseerde, geblindeerde, gecontroleerde studie met drie armen zijn.

Interventieonderzoek - Aanmeldingsprocedure Het onderzoek zal aan vrouwen als groep worden uitgelegd voordat de dagelijkse ANC-activiteiten beginnen. Om de routinematige ANC-activiteiten niet te verstoren, zullen vrouwen die mogelijk gerekruteerd willen worden, na hun routinematige ANC-zorg doorgaan naar het onderzoeksteam. Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming, zullen sociaal-demografische informatie, een verloskundige geschiedenis inclusief eerdere ANC-bezoeken tijdens de huidige zwangerschap, een geschiedenis van enige ziekte in de afgelopen week en informatie over bednetgebruik worden verzameld. De zwangerschapsduur wordt verkregen van de ANC-kaart zoals beoordeeld door de verloskundige. Gemeten antropometrische indices zijn gewicht, lengte en midden-bovenarmomtrek. Ook de bloeddruk en okseltemperatuur worden gemeten. Er wordt vingerprikbloed afgenomen voor hemoglobinetesten, dikke bloeduitstrijkjes voor malaria en filtreerpapiermonsters, waarna elke vrouw wordt beoordeeld op geschiktheid. Proefpersonen zullen individueel worden gerandomiseerd om de onderzoeksgeneesmiddelen te ontvangen. De code op de envelop wordt op alle studieformulieren en monsters geschreven. De naam, het adres en de datum van de eerste dosis van de proefpersoon zullen op de envelop worden genoteerd, om ervoor te zorgen dat elke vrouw het juiste regime krijgt gedurende de periode van drie dagen en ook tijdens de daaropvolgende doses IPTp. Om naleving te garanderen, zullen alle doses onder toezicht staan, hetzij in de gezondheidsinstelling, hetzij via huisbezoeken (op dag 1 en 2). Vrouwen krijgen tussen de één en drie doses van de medicijnen, afhankelijk van de zwangerschapsduur bij rekrutering, dus vrouwen die na 16 - 19 weken worden gerekruteerd, krijgen drie doses, degenen die na 20 -26 weken worden gerekruteerd, twee doses en degenen die worden gerekruteerd tussen 27 -32 weken, één dosis. Het interval tussen de doseringsschema's is 8 weken, maar het minimaal toegestane interval is 4 weken.

Alle vrouwen zullen worden aangemoedigd om te bevallen in een gezondheidscentrum of door een getrainde traditionele vroedvrouw, en ze zullen een identificatiekaart krijgen om mee te nemen naar het gezondheidscentrum, zodat de nodige monsters kunnen worden genomen en adequaat kunnen worden geëtiketteerd tijdens de bevalling. Op deze identiteitskaarten staat ook dat de vrouw mogelijk AQ, SP of een combinatie als IPTp heeft gekregen en daarom deze medicijnen niet mag krijgen voor klinische malaria, om te voorkomen dat vrouwen met korte tussenpozen herhaalde doses krijgen. Dergelijke vrouwen krijgen kinine 10 mg/kg om de 8 uur gedurende 7 dagen, zoals aanbevolen door de nationale behandelingsrichtlijnen.

Beoordeling van geneesmiddeltolerantie en bijwerkingen Alle vrouwen zullen tussen dag 7 en dag 10 thuis worden bezocht om eventuele bijwerkingen als gevolg van de onderzoeksgeneesmiddelen op te sporen. Ze zullen worden geadviseerd om zich te melden bij een gezondheidsinstelling als ze een ongewenst effect van de medicijnen zouden ervaren voorafgaand aan of na dit huisbezoek. De frequentie en ernst van spontane en uitgelokte bijwerkingen worden geregistreerd. In het licht van de verkregen informatie zal het verband tussen de gebeurtenis en een van de onderzoeksgeneesmiddelen worden beoordeeld volgens de richtlijnen van de WHO52. Alle ernstige en ongewenste voorvallen worden onmiddellijk aan de DSMB gemeld en gevolgd door een schriftelijk rapport dat het voorval volledig zal documenteren, en alle beschikbare laboratoriuminformatie of klinische gegevens zullen in het rapport worden opgenomen.

Follow-up Bij volgende bezoeken voor IPTp en in week 34-36 zal een eenvoudige vragenlijst worden afgenomen om de aanwezigheid van malariasymptomen, mogelijke bijwerkingen van de onderzoeksgeneesmiddelen sinds de laatste beoordeling en bednetgebruik te beoordelen. Om ervoor te zorgen dat vrouwen de volgende doses IPTp voltooien, zullen lijsten van vrouwen die een tweede of derde dosis moeten krijgen, door de computer worden gegenereerd en zullen ze er minstens een week voordat de volgende dosis moet komen, aan worden herinnerd om het ANC bij te wonen. Na 34-36 weken wordt er bloed afgenomen om hemoglobinewaarden (Hb) en perifere parasitemie vast te stellen. Vrouwen met ernstige bloedarmoede (Hb <7g/dl) worden voor verder onderzoek en behandeling doorverwezen naar het ziekenhuis. Vrouwen die niet komen opdagen bij het ANC, worden thuis opgevolgd om het bloed af te nemen. Bloedglaasjes van symptomatische vrouwen zullen onmiddellijk worden gelezen en vrouwen die parasitemie blijken te hebben, zullen gedurende 7 dagen 8 uur per dag kinine 10 mg/kg krijgen volgens de nationale behandelingsrichtlijnen.

Bevalling Vrouwen die in het ziekenhuis bevallen, krijgen een bloeduitstrijkje van een vingerprik en moederzijde van de placenta en laten een Hb-waarde bepalen. Vrouwen die in het gezondheidscentrum bevallen, krijgen bloeduitstrijkjes van de placenta en een uitstrijkje van perifeer bloed. Bij degenen die door TBA's zijn afgeleverd, wordt het placenta-uitstrijkje genomen.

Bloedmonsters voor hemoglobineschatting voor vrouwen die bevallen in het gezondheidscentrum of door TBA's worden binnen 7 dagen na de bevalling thuis afgenomen. Beoordeling van Hb zal worden uitgevoerd bij vrouwen die spontaan zijn bevallen zonder enige complicaties zoals bloedingen na de bevalling in het ziekenhuis op de dag van de bevalling tot 7 dagen na de bevalling, om een ​​nomogram te maken dat zou worden gebruikt om de hemoglobinewaarden bij de bevalling voor vrouwen te schatten die in het gezondheidscentrum bevallen of door TBA die om logistieke redenen geen Hb konden laten doen op de dag van de bevalling.

Alle baby's die in het ziekenhuis of gezondheidscentrum worden afgeleverd, worden binnen 24 uur na de bevalling gewogen en de zwangerschapsduur wordt beoordeeld door middel van een aangepast Dubowitz-onderzoek53. Om ervoor te zorgen dat geboortegewichten van thuis bevallen baby's binnen zeven dagen na de bevalling worden opgenomen, wordt een lijst van vrouwen met een zwangerschapsduur van 34 weken of meer opgesteld volgens het woongebied. Dit zou worden gegeven aan Community Key Informants (CKI) met wie wekelijks contact zou worden opgenomen door veldpersoneel voor informatie over degenen die door TBA's of thuis waren afgeleverd. Er zal dan een follow-up worden gemaakt om het gewicht van de baby's op te nemen. Moeders zullen worden aangemoedigd om CKI's kort na de bevalling te informeren. De TBA's zullen worden gevraagd om CKI's te informeren wanneer ze een proefpersoon hebben afgeleverd, zodat de monsters kunnen worden verzameld.

Baby's voor wie de Dubowitz-score wordt verkregen, worden als volgt geclassificeerd:

Prematuur -LBW: zwangerschapsduur is <37 weken en geboortegewicht is <2500 g IUGR-LBW: zwangerschapsduur is ≥ 37 weken en geboortegewicht is <2500 g Normaal geboortegewicht: geboortegewicht is ≥ 2500 g

Terugtrekking uit het onderzoek Een terugtrekking is elke ingeschreven proefpersoon die het onderzoek niet voltooit zoals gepland. Dit kan het gevolg zijn van (a) intrekking van toestemming, (b) reactie toe te schrijven aan een van de onderzoeksgeneesmiddelen of (c) zwangerschapsafbreking (abortus of miskraam). Voor dergelijke personen wordt een intrekkingsformulier ingevuld, met vermelding van de redenen voor de intrekking, en er zal worden gecontroleerd of er resultaatmaatregelen worden genomen, tenzij zij weigeren toestemming te geven.