Navrongo Drug Options for IPT in Pregnancy Trial

Bakgrund Gravida kvinnor, särskilt under den första och andra graviditeten, har en hög risk för Plasmodium falciparum-infektion och dessa infektioner är ofta asymtomatiska men leder till maternell anemi och låg födelsevikt. En metod för att förebygga malaria under graviditet är snabb effektiv hantering av klinisk malaria. I områden med måttlig och hög överföring är dock perifer parasitemi inte en känslig indikator eftersom många kvinnor med placentaparasitemi kanske inte har perifer parasitemi. Ett annat alternativ är att administrera hela kurativa doser av ett effektivt antimalarialäkemedel vid fördefinierade intervall under graviditeten (IPTp) utan screening för parasitemi. Effekten av IPTp har studerats främst i områden med hög perenn överföring i Kenya och Malawi. IPTp har dock undersökts lite i Västafrika där överföringen ofta är intensiv och mycket säsongsbetonad. Det kanske inte är lämpligt att översätta resultat mellan områden med olika intervall av överföringsintensiteter över Afrika söder om Sahara och det finns ett behov av att studera effekten av IPTp i högsäsongsbetonade intensiva överföringsområden i Västafrika.

IPTp med SP har visat sig vara effektivt för att minska maternell anemi, prevalensen av placentaparasitemi och förekomsten av låg födelsevikt. SP erbjuder en rimlig kombination av användarvänlighet och tillhörande ökad efterlevnad, låg kostnad och relativt god tolerans och säkerhet. Den användbara terapeutiska livslängden (UTL) som förutspås för SP är dock sannolikt kort, delvis på grund av dess förlängda halveringstid, vilket orsakar en högre sannolikhet för att välja resistenta stammar och därav följande snabb utveckling av resistens. Uppkomsten och spridningen av SP-resistens kommer i allt högre grad att undergräva denna strategi och utarma de för närvarande tillgängliga och prisvärda läkemedel som kan användas för intervention under graviditeten. Det är därför viktigt att alternativa antimalariamedel som är säkra och effektiva under graviditet identifieras.

Specifikt primärt mål Att bedöma och jämföra effektiviteten av en kombination av sulfadoxin-pyrimetamin och amodiakin, sulfadoxin-pyrimetamin eller amodiakin som används som IPTp, för att minska förekomsten av anemi (Hb<11g/dl) vid veckorna 34-36 bland se primigravidae. .

Särskilda sekundära mål

För att utvärdera effekten av SP/AQ, SP eller AQ på:

1. Den genomsnittliga födelsevikten för spädbarn bland primigravidae och secundigravidae
2. Förekomsten av klinisk malaria under graviditet bland primigravidae och secundigravidae
3. Prevalensen av anemi (Hb <11g/dl) vid leverans bland primigravidae och secundigravidae
4. Prevalensen av placenta parasitemi bland kvinnor i sin första eller andra graviditet som förlossar på hälsoinrättningar eller genom utbildade TBA
5. Prevalensen av perifer parasitemi vecka 34-36 bland primigravidae och secundigravidae
6. Prevalensen av maternell perifer parasitemi vid förlossningen bland primigravidae och secundigravidae
7. För att fastställa säkerheten och tolerabiliteten av AQ, SP används ensamt och i kombination, bland gravida kvinnor av alla pariteter
8. För att fastställa prevalensen av molekylära markörer för resistens mot AQ och SP bland gravida kvinnor som har malariaparasitemi vid inskrivningen
9. Att dokumentera de faktorer som påverkar kvinnors attityd till ANC-närvaro, användning av kemoprofylax och ITN, och att avgöra vad som är avgörande för deras val att förlossa på en viss anläggning

STUDIEPLATS Studien kommer att genomföras i Kassena-Nankana-distriktet i norra Ghana. De boende är huvudsakligen försörjningsbönder. Det finns två huvudsäsonger, en kort våtsäsong från juni till september, under vilken överföringen av Plasmodium-arter toppar och en lång torrperiod. Navrongo Health Research Centers primära resurs är ett distriktsövergripande övervakningssystem, Navrongo Demographic Surveillance System (NDSS), ett longitudinellt befolkningsregistreringssystem som uppdateras var 90:e dag. Distriktet har 4 vårdcentraler, 3 kliniker och ett sjukhus med 140 bäddar som fungerar som remisscentral. Information som samlats in för år 2002 i Kassena-Nankana-distriktet visade att av förväntade 6050 graviditeter, registrerade 95 % sig för ANC, det genomsnittliga antalet besök var 2,7. Det var 2 173 (36 %) övervakade förlossningar, 1 279 av dessa vid hälsoinrättningar och 894 av utbildade TBA. 794 av 2405 (33%) gravida kvinnor hade hemoglobinnivåer mindre än 10g/dl vid registreringen.

STUDIEPOPULATION Gravida kvinnor mellan 16 och 32 graviditetsveckor som går på mödravårdsmottagningar på distriktssjukhuset eller någon av de fyra huvudsakliga vårdcentralerna i distriktet kommer att vara berättigade att gå med i studien. De viktigaste effektmåtten kommer att bedömas i primigravidae och secundigravidae, men säkerhetsdata kommer att samlas in för alla kvinnor.

STUDIEDESIGN Studien kommer att genomföras i två faser, en pre-interventionsfas som kommer att dokumentera kvinnors kunskap, attityder och praxis om mödravård, kemoprofylax och användning av insekticidbehandlade sängnät och faktorer som påverkar deras val av var de ska förlossa. Den andra fasen, som är interventionen, kommer att vara en trearmad randomiserad blind kontrollerad studie.

Interventionsstudie - Inskrivningsprocedur Studien kommer att förklaras för kvinnor som grupp innan varje dags ANC-aktiviteter börjar. För att inte störa de rutinmässiga ANC-aktiviteterna kommer kvinnor som kanske vill bli rekryterade att gå vidare till studieteamet efter deras rutinmässiga ANC-vård. Efter att ha erhållit informerat samtycke kommer sociodemografisk information, en obstetrisk historia inklusive tidigare ANC-besök under nuvarande graviditet, en historia av någon sjukdom under den senaste veckan och information om sängnätanvändning att samlas in. Gestationsålder kommer att erhållas från ANC-kortet som bedömts av barnmorskan. Antropometriska index som mäts kommer att vara vikt, höjd och mitten av överarmens omkrets. Blodtrycket och axillär temperatur kommer också att mätas. Fingerstickblodprov kommer att tas för hemoglobintestning, malariatjockt blodutstryk och filterpappersprover, varefter varje kvinna kommer att bedömas för behörighet. Försökspersoner kommer att randomiseras individuellt för att få studieläkemedlen. Koden på kuvertet kommer att skrivas på alla studieformulär och prover. Patientens namn, adress och datum för första dosering kommer att noteras på kuvertet, för att säkerställa att varje kvinna får rätt behandling under tredagarsperioden och även under efterföljande doser av IPTp. För att säkerställa efterlevnaden kommer alla doser att övervakas antingen på vårdinrättningen eller genom hembesök (dag 1 och 2). Kvinnor kommer att få mellan en och tre doser av läkemedlen, beroende på graviditetsålder vid rekryteringen, så kvinnor som rekryteras vid 16 - 19 veckor kommer att få tre doser, de som rekryteras vid 20 -26 veckor, två doser och de som rekryteras från 27 -32 veckor, en dos. Intervallet mellan doseringsscheman kommer att vara 8 veckor, men det minsta tillåtna intervallet kommer att vara 4 veckor.

Alla kvinnor kommer att uppmuntras att förlossa på en hälsoinrättning eller av en utbildad traditionell förlossningsvårdare, och de kommer att få ett id-kort att ta med till vårdinrättningen så att de nödvändiga proverna kan tas och märkas adekvat under förlossningen. Dessa id-kort kommer också att bära en notering om att kvinnan kan ha fått AQ, SP eller en kombination som IPTp och därför inte bör ges dessa läkemedel mot klinisk malaria, för att undvika att kvinnor får upprepade doser inom korta tidsintervall. Sådana kvinnor kommer att ges kinin 10 mg/kg 8 timmar i 7 dagar enligt de nationella behandlingsriktlinjerna.

Bedömning av drogtolerans och biverkningar Alla kvinnor kommer att besökas hemma mellan dag 7 och 10 för att leta efter eventuella biverkningar på grund av studieläkemedlen. De kommer att uppmanas att rapportera till en vårdinrättning om de skulle uppleva någon ogynnsam effekt av drogerna före eller efter detta hembesök. Frekvensen och svårighetsgraden av spontana och framkallade biverkningar kommer att registreras. I ljuset av den information som erhållits kommer sambandet mellan händelsen och något av studieläkemedlen att bedömas enligt WHO:s riktlinjer52. Alla allvarliga och negativa händelser kommer att rapporteras till DSMB omedelbart och följs upp med en skriftlig rapport som kommer att helt dokumentera händelsen, och all tillgänglig laboratorieinformation eller kliniska data kommer att inkluderas i rapporten.

Uppföljning Vid efterföljande besök för IPTp och veckorna 34-36 kommer ett enkelt frågeformulär att ges för att bedöma förekomsten av malariasymtom, potentiella biverkningar av studieläkemedlen sedan den senaste bedömningen och användning av sängnät. För att säkerställa att kvinnor fullföljer efterföljande doser av IPTp, kommer listor över kvinnor som ska ta en andra eller tredje dos att datorgenereras, och de kommer att påminnas minst en vecka innan nästa dos ska delta i ANC. Vid 34-36 veckor kommer blodprover att tas för att bedöma hemoglobinnivåer (Hb) och perifer parasitemi. Kvinnor med svår anemi (Hb-nivåer <7g/dl) kommer att remitteras till sjukhuset för vidare undersökningar och hantering. Kvinnor som inte dyker upp på ANC kommer att följas upp hemma för att ta blodprovet. Blodglas från symtomatiska kvinnor kommer att avläsas omedelbart och kvinnor som visar sig ha parasitemi kommer att ges Kinin 10 mg/kg 8 timmar i 7 dagar enligt nationella behandlingsriktlinjer.

Förlossning Kvinnor som förlossar på sjukhuset kommer att få blodutstryk gjorda av ett fingerstick, och moderns sida av moderkakan, och Hb-nivån bedöms. Kvinnor som förlossar på vårdcentralen kommer att få utstryk från placentablod och ett perifert blodutstryk. De som levereras av TBA kommer att få utstryk från placenta.

Blodprover för hemoglobinuppskattning för kvinnor som förlossar på vårdcentralen eller med TBA kommer att tas i hemmet inom 7 dagar efter förlossningen. Bedömning av Hb kommer att utföras på kvinnor som fött spontant utan några komplikationer såsom postpartumblödning på sjukhuset på förlossningsdagen till 7 dagar efter förlossningen, för att konstruera ett nomogram som skulle användas för att uppskatta hemoglobinnivåerna vid förlossningen för kvinnor som levererat på vårdcentralen eller av TBA som inte kunde få ett Hb gjort på leveransdagen av logistiska skäl.

Alla spädbarn som föds på sjukhuset eller vårdcentralen kommer att vägas och graviditetsåldern bedömas genom en modifiering av Dubowitz undersökning inom 24 timmar efter förlossningen53. För att säkerställa att födelsevikten för hemfödda spädbarn tas inom sju dagar efter förlossningen, kommer en lista över kvinnor med en graviditet på 34 veckor eller mer att genereras beroende på bostadsområde. Detta skulle ges till Community Key Informants (CKI) som skulle kontaktas varje vecka av fältpersonal för information om dem som levererades av TBA eller hemma. En uppföljning kommer sedan att göras för att ta vikten av bebisarna. Mödrar kommer att uppmuntras att informera CKIs snart efter förlossningen. TBA:erna kommer att uppmanas att informera CKI:er när de levererade ett studieämne, så att proverna kan samlas in.

Spädbarn för vilka Dubowitz-poängen erhålls kommer att klassificeras enligt följande:

Prematur -LBW: graviditetsålder är <37 veckor och födelsevikt är <2500g IUGR-LBW: graviditetsålder är ≥ 37 veckor och födelsevikt är <2500g Normal födelsevikt: födelsevikt är ≥ 2500g

Utträde ur studie Ett utträde ska vara varje inskriven försöksperson som inte genomför studien som planerat. Detta kan bero på (a) återkallande av samtycke, (b) reaktion som kan hänföras till något av studieläkemedlen eller (c) avbrytande av graviditeten (aborter eller missfall). En återkallelseblankett ska fyllas i för sådana personer, med angivande av skäl för återkallelse, och de kommer att följas upp för resultatåtgärder, om de inte vägrar ge sitt samtycke.