妊娠试验中 IPT 的 Navrongo 药物选择

背景 孕妇，特别是在第一次和第二次怀孕期间，感染恶性疟原虫的风险很高，这些感染通常没有症状，但会导致产妇贫血和低出生体重。 预防妊娠期疟疾的一种方法是及时有效地管理临床疟疾。 然而，在中度和高度传播地区，外周寄生虫血症并不是一个敏感指标，因为许多患有胎盘寄生虫血症的女性可能没有外周寄生虫血症。 另一种选择是在怀孕期间按预先确定的时间间隔 (IPTp) 给予有效抗疟药的完全治疗剂量，而不筛查寄生虫血症。 IPTp 的功效主要在肯尼亚和马拉维的常年高传播地区进行了研究。 然而，IPTp 在西非的研究很少，那里的传播通常很强烈且季节性很强。 在撒哈拉以南非洲地区具有不同传播强度范围的地区之间转换结果可能不合适，并且需要研究 IPTp 在西非季节性强传播地区的影响。

IPTp 与 SP 已被证明可有效减少孕产妇贫血、胎盘寄生虫血症的流行和低出生体重的发生率。 SP 提供了易用性和相关增加的合规性、低成本以及相对良好的耐受性和安全性的合理组合。 然而，预测 SP 的有效治疗寿命 (UTL) 可能很短，部分原因是其半衰期延长，导致选择耐药菌株的可能性更高，随后耐药性迅速发展。 SP 耐药性的出现和传播将越来越多地破坏这一策略，耗尽目前可用于妊娠期间干预的可用且负担得起的药物。 因此，重要的是要确定在怀孕期间安全有效的替代抗疟药。

具体主要目标 评估和比较磺胺多辛-乙胺嘧啶和阿莫地喹联合使用作为 IPTp 的磺胺多辛-乙胺嘧啶或阿莫地喹在降低初产妇和二产妇第 34-36 周贫血 (Hb<11g/dl) 发生率方面的疗效.

具体的次要目标

评估 SP/AQ、SP 或 AQ 对以下方面的影响：

1. 初产妇科和二产妇科婴儿的平均出生体重
2. 初产妇和二产妇妊娠期临床疟疾发病率
3. 初产妇和二产妇分娩时贫血 (Hb <11g/dl) 的患病率
4. 在卫生机构或由经过培训的 TBA 分娩的第一次或第二次怀孕的妇女中，胎盘寄生虫血症的流行率
5. 初产妇和二产妇34-36周外周寄生虫血症的患病率
6. 初产妇和二产妇分娩时母体外周寄生虫血症的患病率
7. 确定 AQ 的安全性和耐受性，SP 单独使用和联合使用，在所有产次的孕妇中
8. 确定在入组时患有疟疾寄生虫血症的孕妇中 AQ 和 SP 耐药分子标记的流行
9. 记录影响妇女对 ANC 出席、使用化学预防和 ITN 的态度的因素，并确定是什么让她们选择在特定设施分娩

研究地点 该研究将在加纳北部的 Kassena-Nankana 区进行。 居民以自给自足的农民为主。 有两个主要季节，6 月至 9 月的短雨季和长旱季，在此期间疟原虫物种的传播达到高峰。 Navrongo 健康研究中心的主要资源是全区监测系统，即 Navrongo 人口统计监测系统 (NDSS)，这是一个纵向人口登记系统，每 90 天更新一次。 该地区有 4 个保健中心、3 个诊所和一个有 140 个床位的医院作为转诊中心。 2002 年在 Kassena-Nankana 区整理的信息表明，在预计的 6050 例怀孕中，95% 登记了 ANC，平均就诊次数为 2.7 次。 有 2173 次 (36%) 的监督分娩，其中 1279 次在医疗机构进行，894 次由经过培训的 TBA 进行。 登记时，2405 名孕妇中有 794 名 (33%) 的血红蛋白水平低于 10g/dl。

研究人群 在地区医院或该地区四个主要健康中心中的任何一个进行产前保健诊所就诊的妊娠 16 -32 周的孕妇将有资格参加该研究。 主要终点将在初产妇和二产妇中进行评估，但将收集所有女性的安全数据。

研究设计 该研究将分两个阶段进行，干预前阶段将记录妇女在产前保健、化学预防和使用经杀虫剂处理的蚊帐方面的知识、态度和做法，以及影响她们选择分娩地点的因素。 第二阶段是干预，将是一项三臂随机盲法对照试验。

干预研究 - 注册程序 在每天的 ANC 活动开始之前，将向女性作为一个群体解释该研究。 为了不干扰常规的 ANC 活动，可能希望被招募的女性将在完成常规的 ANC 护理后进入研究团队。 在获得知情同意后，将收集社会人口统计信息、产科病史（包括当前怀孕期间之前的 ANC 就诊情况）、过去一周的任何疾病史以及蚊帐使用信息。 孕龄将从助产士评估的 ANC 卡中获得。 测量的人体测量指标将是体重、身高和中上臂围。 还将测量血压和腋窝温度。 将抽取指尖血样进行血红蛋白检测、疟疾厚血涂片和滤纸样本，之后将对每位女性进行资格评估。 受试者将单独随机接受研究药物。 信封上的代码将写在所有研究表格和样本上。 信封上将注明受试者的姓名、地址和首次给药日期，以确保每位女性在三天期间以及随后的 IPTp 剂量期间接受正确的治疗方案。 为确保合规性，所有剂量都将在卫生机构或通过家访（第 1 天和第 2 天）进行监督。 根据招募时的胎龄，女性将接受一到三剂药物，因此在 16 - 19 周招募的女性将接受三剂，在 20 -26 周招募的女性，两剂和从 27 -32 周招募的女性，一剂。 给药方案之间的间隔为 8 周，但允许的最短间隔为 4 周。

将鼓励所有妇女在医疗机构或由受过培训的传统接生员分娩，并且将给她们一张身份证以带到医疗机构，以便在分娩期间采集必要的样本并贴上适当的标签。 这些身份证还将注明该妇女可能已经接受了 AQ、SP 或组合作为 IPTp，因此不应给予这些临床疟疾药物，以避免妇女在短时间内重复服用。 按照国家治疗指南的建议，此类女性将接受奎宁 10mg/kg，每小时 8 次，持续 7 天。

药物耐受性和药物不良反应的评估 在第 7 天和第 10 天之间，将在家中访问所有女性，以寻找因研究药物引起的任何不良事件。 如果他们在这次家访之前或之后遇到药物的任何不良影响，将建议他们向医疗机构报告。 将记录自发和诱发不良事件的频率和严重程度。 根据获得的信息，将根据 WHO 指南 52 判断事件与任何研究药物之间的关联。 所有严重和不良事件都将立即报告给 DSMB，并随后以书面报告形式完整记录事件，任何可用的实验室信息或临床数据都将包含在报告中。

随访 在 IPTp 的后续访问和第 34 -36 周时，将进行简单的问卷调查以评估疟疾症状的存在、自上次评估以来研究药物的潜在副作用以及蚊帐使用情况。 为确保女性完成后续剂量的 IPTp，将由计算机生成第二次或第三次剂量的女性名单，并且将在下一次剂量到期前至少一周提醒她们参加 ANC。 在 34 -36 周时，将采集血液样本以评估血红蛋白水平 (Hb) 和外周寄生虫血症。 患有严重贫血（Hb 水平 <7g/dl）的妇女将被转诊至医院进行进一步调查和管理。 未出现在 ANC 的女性将在家中接受随访以采集血样。 将立即读取有症状妇女的血片，发现患有寄生虫血症的妇女将按照国家治疗指南，每小时 8 次给予奎宁 10mg/kg，持续 7 天。

分娩 在医院分娩的妇女将从指尖和胎盘的母体一侧进行血涂片检查，并评估 Hb 水平。 在保健中心分娩的妇女将进行胎盘血涂片和外周血涂片检查。 由 TBA 分娩的婴儿将接受胎盘涂片检查。

将在分娩后 7 天内在家中采集在健康中心或 TBA 分娩的妇女用于血红蛋白估计的血样。 于分娩当日至产后7天，在医院对无产后出血等并发症的自然分娩妇女进行Hb评估，构建列线图，用于估计妇女分娩时的血红蛋白水平在健康中心分娩或由 TBA 分娩的人 由于后勤原因无法在分娩当天进行 Hb 检测。

所有在医院或健康中心分娩的婴儿都将在分娩后 24 小时内称重并通过改良的 Dubowitz 检查评估胎龄 53。 为确保在家分娩的婴儿出生后7日内称出体重，将按居住地区编制孕周34周以上产妇名单。 这将提供给社区关键信息提供者 (CKI)，现场工作人员每周都会联系他们，以获取有关 TBA 或在家中提供的信息。 然后将进行后续检查以测量婴儿的体重。 鼓励母亲在分娩后尽快通知 CKI。 每当他们交付研究对象时，TBA 将被要求通知 CKI，以便收集样本。

获得 Dubowitz 分数的婴儿将被分类如下：

早产-LBW：胎龄<37周且出生体重<2500g IUGR-LBW：胎龄≥37周且出生体重<2500g 正常出生体重：出生体重≥2500g

退出研究 退出是指任何未按计划完成研究的已登记受试者。 这可能是由于 (a) 撤回同意，(b) 任何研究药物引起的反应或 (c) 终止妊娠（流产或流产）。 对此类人员应填写退出表，说明退出原因，并跟踪处理结果，除非他们不同意。