Terapia pirogronianem sodu u chorych na POChP

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest chorobą przewodzącą dróg oddechowych i dotyka 5-10% osób w Stanach Zjednoczonych. Zachorowalność i śmiertelność związana z tą chorobą wzrasta zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i na całym świecie (1). Mechanizmy patogenezy POChP są złożone, ale można ją sklasyfikować jako chorobę zapalną dróg oddechowych, charakteryzującą się wzrostem liczby komórek zapalnych (neutrofilów, makrofagów i limfocytów) zarówno w błonie śluzowej oskrzeli, jak i w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych (2). . Niektóre z wielu podejść terapeutycznych do leczenia tej choroby obejmują różne związki wziewne, takie jak leki rozszerzające oskrzela (tj. agonistami beta) oraz steroidami wziewnymi i ogólnoustrojowymi. Obecne terapie nie są pozbawione działań niepożądanych. Celem pracy jest ocena bezpieczeństwa i wartości terapeutycznej związku endogennego, pirogronianu sodu, o właściwościach przeciwzapalnych (przeciwutleniających) u chorych na POChP.

Wykazano, że reaktywne formy tlenu (ROS), takie jak anion ponadtlenkowy, wolne rodniki hydroksylowe i nadtlenek wodoru, są toksyczne dla różnych tkanek ssaków (3), w tym płuc (4-6), i są zaangażowane w wiele chorób u ludzi choroby (7). Wykazano, że terapia antyoksydacyjna jest skuteczna w kilku zwierzęcych modelach zapalnych chorób płuc (8-10). Pirogronian sodu jest częścią naturalnego, endogennego, antyoksydacyjnego systemu obronnego organizmu. Jest wydzielany przez komórki, łatwo wnika do komórek i może reagować z nadtlenkiem w celu „detoksykacji” (11-13). Ponieważ nadtlenek wodoru jest również prekursorem innych ROS, jego hamowanie ma szerokie działanie przeciwutleniające. Wykazano, że pirogronian sodu ma ochronne działanie przeciwutleniające zarówno in vitro (11, 14-17), jak i in vivo (18, 19).

Klinicznie pirogronian sodu był podawany pacjentom z różnymi zaburzeniami, od ataksji Friedreicha (20) po operacje na otwartym sercu (21). Podawano go kilkoma drogami, w tym dożylnie (20-23), podawaniem miejscowym w zaburzeniach hiperkeratotycznych (24) oraz jako suplement diety (25-29). Przeprowadzono badania na modelach zwierzęcych na szczurach i królikach w celu oceny potencjalnych działań niepożądanych. Szczury wykorzystano do oceny wpływu pirogronianu sodu podawanego bezpośrednio do płuc przez wstrzyknięcie dotchawicze (badanie na szczurach). Króliki wykorzystano do oceny wpływu pirogronianu sodu podawanego w postaci wdychanej mgły przy użyciu nebulizatora (badanie inhalacji pirogronianu u królików). Nie odnotowano działań niepożądanych w parametrach, które monitorowano pod kątem ostrego uszkodzenia płuc (histologia, zawartość płynu z popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych i gazometria krwi tętniczej). Ponadto wykazano, że dotchawicze podawanie pirogronianu sodu było korzystne w zmniejszaniu rozwoju ostrego uszkodzenia płuc u szczurów wywołanego przez bleomycynę. Uważa się, że wytwarzanie toksycznych rodników tlenowych jest głównym mechanizmem toksyczności płucnej bleomycyny.

Istnieją dwie główne grupy leków na POChP: 1) leki rozszerzające oskrzela, które hamują skurcz oskrzeli charakterystyczny dla niektórych pacjentów z POChP; oraz 2) przeciwzapalne, które hamują komponenty zapalne odpowiedzialne za zwężenie dróg oddechowych i zwiększoną produkcję śluzu, również charakterystyczne dla chorych na POChP. Znane właściwości przeciwutleniające pirogronianu sodu sprawiają, że jest on atrakcyjnym związkiem o potencjalnej skuteczności terapeutycznej, który powinien wykazywać działanie przeciwzapalne in vivo. Oprócz możliwych właściwości przeciwzapalnych, zaobserwowaliśmy wcześniej (badanie fazy I tego związku, patrz raport fazy I) ostrą skuteczność terapeutyczną u pacjentów z łagodną astmą oskrzelową. Obserwowana poprawa FEV1 po 30 minutach do 2 godzin po inhalacji pirogronianu sodu sugeruje działanie rozszerzające oskrzela u tych pacjentów. Mechanizm działania jest obecnie niejasny, ale może wynikać ze zdolności wdychanego pirogronianu sodu do modulowania reaktywnych form tlenu i azotu, takich jak H2O2 i tlenek azotu (NO). Wykazano, że oba te gatunki są podwyższone w wydychanym powietrzu u pacjentów z POChP i astmą, a zatem odgrywają rolę w patogenezie (30-39). Wykazano, że tlenek azotu odgrywa ważną rolę w utrzymaniu prawidłowej homeostazy fizjologicznej w prawidłowym i uszkodzonym płucu (40-42). Wykazano, że odwraca skurcz oskrzeli wywołany przez acetylocholinę i histaminę i utrzymuje prawidłową integralność naczyń (40-42). Możliwe, że wdychany pirogronian sodu zmienia poziomy reaktywnych form tlenu i azotu w drogach oddechowych, co daje korzystny efekt.

Ponieważ pirogronian sodu jest endogenny, był wcześniej stosowany u pacjentów, nie wywoływał działań niepożądanych w naszych badaniach na modelach zwierzęcych i nie wykazywał żadnych działań niepożądanych w naszym ostrym badaniu klinicznym fazy I u pacjentów z łagodną astmą oskrzelową, uważamy, że będziemy w stanie używać go bezpiecznie w tym długotrwałym badaniu wielokrotnego stosowania u pacjentów z POChP. Ze względów bezpieczeństwa tylko najniższe stężenie pirogronianu sodu (0,5 mM) badane wcześniej w naszej próbie bezpieczeństwa z pojedynczą dawką będzie badane w tym 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą 3 razy dziennie. Całkowita dzienna dawka na osobnika będzie podobna do stężenia 1,5 mM (3 dawki po 0,5 mM). Ponadto jest to około 3 razy mniej niż całkowita dawka dzienna podawana osobom, które otrzymały stężenie 5,0 mM w naszym badaniu bezpieczeństwa I fazy z pojedynczą dawką. Proponowane badanie ma na celu omówienie zarówno długoterminowych aspektów bezpieczeństwa stosowania wielokrotnych dawek wziewnego pirogronianu sodu, jak i zarówno ostrej, jak i długoterminowej skuteczności związku. Badanie ostre ma na celu ocenę możliwych efektów rozszerzających oskrzela, a długoterminowe badanie wielokrotnego stosowania ma na celu ocenę właściwości przeciwzapalnych pirogronianu sodu.