Natriumpyruvatterapi hos KOLS-pasienter

Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) er en sykdom som involverer de ledende luftveiene i luftveiene og rammer 5-10% av individene i USA. Sykeligheten og dødeligheten forbundet med denne sykdommen øker både i USA og over hele verden (1). Mekanismene involvert i patogenesen av KOLS er komplekse, men den kan klassifiseres som en inflammatorisk sykdom i luftveiene karakterisert ved en økning i inflammatoriske celler (nøytrofiler, makrofager og lymfocytter) både i bronkial slimhinne og i bronkoalvaeolar skyllevæske (2) . Noen av de mange terapeutiske tilnærmingene for å håndtere denne sykdommen inkluderer forskjellige inhalerte forbindelser, for eksempel bronkodilatatorer (dvs. beta-agonister) og både inhalert og systemisk steroidbehandling. De nåværende terapiene er ikke uten uheldige bivirkninger. Formålet med denne studien er å teste sikkerheten og den terapeutiske verdien av en endogen forbindelse, natriumpyruvat, med antiinflammatoriske egenskaper (antioksidant) hos pasienter med KOLS.

Reaktive oksygenarter (ROS), som superoksidanion, fritt hydroksylradikal og hydrogenperoksid, har vist seg å være toksiske for forskjellige pattedyrvev (3), inkludert lunge (4--6), og har vært implisert i mange mennesker. sykdommer (7). Antioksidantbehandling har vist seg å være effektiv i flere dyremodeller av inflammatoriske lungesykdommer (8-10). Natriumpyruvat er en del av kroppens naturlige endogene antioksidantforsvarssystem. Det skilles ut av celler, går lett inn i cellene og kan reagere med peroksid for å "avgifte det (11-13). Siden hydrogenperoksid også er en forløper til andre ROS, har hemming av det brede antioksidanteffekter. Natriumpyruvat har vist seg å ha beskyttende antioksidantaktivitet både in vitro (11, 14-17) og in vivo (18, 19).

Klinisk har natriumpyruvat blitt gitt til pasienter for en rekke lidelser, alt fra Friedreichs ataksi (20) til åpne hjerteoperasjoner (21). Det har blitt administrert via flere veier inkludert intravenøs (20-23), topisk administrering for hyperkeratotiske lidelser (24) og i kosttilskudd (25-29). Dyremodellstudier på rotter og kaniner ble utført for å vurdere potensielle bivirkninger. Rotter ble brukt til å vurdere virkningen av natriumpyruvat administrert direkte til lungene ved intratrakeal injeksjon (rottestudie). Kaniner ble brukt til å vurdere virkningen av natriumpyruvat administrert som en inhalert tåke ved bruk av en forstøver (Pyruvate Inhalation Study in Rabbits). Det var ingen bivirkninger notert i parametrene, som ble overvåket for akutt lungeskade (histologi, bronkoalveolært skyllevæskeinnhold og arteriell blodgassanalyse). I tillegg ble det vist at intratrakeal administrering av natriumpyruvat var gunstig for å redusere utviklingen av akutt lungeskade hos rotter indusert av bleomycin. Generering av giftige oksygenradikaler antas å være en hovedmekanisme for bleomycin-lungetoksisitet.

Det er to hovedgrupper av KOLS-medisiner: 1) Bronkodilatatorer som hemmer bronkokonstriksjonen som er karakteristisk for noen pasienter med KOLS; og 2) antiinflammatoriske midler som hemmer de inflammatoriske komponentene som er ansvarlige for innsnevring av luftveiene og økt slimproduksjon, også karakteristiske trekk ved pasienter med KOLS. De kjente antioksidantegenskapene til natriumpyruvat gjør det til en attraktiv forbindelse for mulig terapeutisk effekt, som bør ha in vivo antiinflammatoriske effekter. I tillegg til dens mulige antiinflammatoriske egenskaper, har vi tidligere observert (fase I-studie av denne forbindelsen, se fase I-rapport) akutt terapeutisk effekt hos pasienter med mild bronkial astma. Den observerte forbedringen i FEV1 30 minutter til 2 timer etter inhalering av natriumpyruvat antyder en bronkodilaterende effekt hos disse pasientene. Virkningsmekanismen er uklar på dette tidspunktet, men det kan være et resultat av evnen til inhalert natriumpyruvat til å modulere reaktive oksygen- og nitrogenarter som H2O2 og nitrogenoksid (NO). Disse artene har begge vist seg å være forhøyet i utåndet pust hos pasienter med KOLS og astma og dermed implisert i patogenesen (30-39). Nitrogenoksid har vist seg å spille en viktig rolle for å opprettholde normal fysiologisk homeostase i normal og skadet lunge (40-42). Det har vist seg å reversere acetylkolin- og histaminindusert bronkokonstriksjon og opprettholde normal vaskulær integritet (40-42). Det er mulig at inhalert natriumpyruvat endrer luftveisnivåer av både oksygen- og nitrogenreaktive arter, noe som resulterer i en gunstig effekt.

Siden natriumpyruvat er endogent, har blitt brukt tidligere hos pasienter, ikke hadde noen uønskede effekter i våre dyremodellstudier og ikke hadde noen bivirkninger i vår akutte fase I kliniske studie hos pasienter med mild bronkial astma, føler vi at vi vil være i stand til å bruke det trygt i denne langsiktige flerbruksstudien hos pasienter med KOLS. Av sikkerhetshensyn vil bare den laveste konsentrasjonen av natriumpyruvat (0,5 mM) studert tidligere i vår enkeltdose-sikkerhetsstudie bli studert i denne 3-ganger/dag dobbeltblinde placebokontrollerte 6 ukers studien. Den totale daglige dosen per individ vil være lik 1,5 mM konsentrasjonen (3 doser på 0,5 mM). I tillegg er det omtrent 3 ganger mindre enn den totale daglige dosen gitt til forsøkspersoner som fikk konsentrasjonen på 5,0 mM i vår enkeltdose fase I sikkerhetsstudie. Den foreslåtte studien er utformet for å adressere både de langsiktige sikkerhetsaspektene for flere doser av inhalert natriumpyruvat, så vel som både den akutte og langsiktige effekten av forbindelsen. Den akutte studien er designet for å evaluere mulige bronkodilatatoreffekter, og den langsiktige flerbruksstudien er designet for å evaluere de antiinflammatoriske egenskapene til natriumpyruvat.