Ekspresja genetyczna u schizofreników leczonych augmentacją SSRI: związek z funkcjami klinicznymi i poznawczymi

Badania kliniczne wykazały, że dodanie leków przeciwdepresyjnych selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) do leków przeciwpsychotycznych może złagodzić negatywne objawy schizofrenii u pacjentów niereagujących na same leki przeciwpsychotyczne (Silver i Nassar, 1992; Spina i in., 1994; Goff i in., 1995). Jednak wpływ zwiększania SSRI na zaburzenia funkcji poznawczych choroby nie został odpowiednio przetestowany.

Mechanizm zwiększania SSRI nie jest znany i jest przedmiotem zainteresowania badawczego.

Niedawno wykazaliśmy, że u zwierząt skojarzona terapia lekiem przeciwdepresyjnym z grupy SSRI i lekiem przeciwpsychotycznym spowodowała zmiany biochemiczne odmienne od efektów poszczególnych leków. Zmiany unikalne dla leczenia skojarzonego stwierdzono w składnikach GABAergicznych (receptor GABA-Aβ3, dekarboksylaza kwasu glutaminowego 67 i PKCβ (Chertkow i in., 2005)), a zmiany unikalne dla leczenia skojarzonego stwierdzono w wybranych obszarach mózgu szczura.

Badania mechanizmów leków u ludzi wykorzystywały produkty krwi i PMC, które są łatwo dostępne i mogą odzwierciedlać procesy molekularne w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) pacjentów ze schizofrenią (Kronfol i Remick, 2000; Avissar i in., 2001; Ilani i in. , 2001; Rothermundt i in., 2001). W niedawnym badaniu (Chertkow i in., 2007), w którym zbadano profil ekspresji genów PMC u pacjentów leczonych przeciwpsychotycznie przed dodaniem fluwoksaminy SSRI, stwierdziliśmy, że ekspresja mRNA receptorów chemokin, IL8RA i CCR1 oraz RGS7 była znacznie obniżona po augmentacji fluwoksaminy. Dodatkowo oceny kliniczne wykazały poprawę w zakresie objawów negatywnych po leczeniu skojarzonym. Odkrycia te sugerują, że zmiany ekspresji genów w PMC mogą być przydatne w badaniu mechanizmu działania leków w schizofrenii.

W tym badaniu zbadamy ekspresję RNA i białek w trakcie leczenia augmentacyjnego fluwoksaminą. W badaniu weźmie udział 15 pacjentów z przewlekłą schizofrenią, u których pomimo odpowiedniego leczenia utrzymują się objawy negatywne i zaburzenia funkcji poznawczych. Fluwoksamina w dawce 100 mg/dobę zostanie dodana do schematu leczenia i będzie kontynuowana przez 6 tygodni. Stan kliniczny zostanie oceniony za pomocą zatwierdzonych skal ocen, a sprawność poznawcza zostanie oceniona za pomocą zestawu testów poznawczych. Próbki krwi zostaną pobrane na początku badania oraz po 1, 3 i 6 tygodniach. PMC będą badane przy użyciu mikromacierzy, RT PCR i technik proteomicznych. Zmiany w ekspresji RNA i białek zostaną wykryte i porównane ze zmianami objawów klinicznych i funkcji poznawczych. Identyfikacja zmian biochemicznych związanych z leczeniem augmentacyjnym i ich związku ze zmianami objawowymi i poznawczymi będzie główną potencjalną korzyścią płynącą z badania.