Genetische Expression bei mit SSRI-Augmentation behandelten Schizophrenen: Beziehung zur klinischen und kognitiven Funktion

Klinische Studien haben gezeigt, dass die Zugabe von Antidepressiva mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) zu Antipsychotika negative Symptome der Schizophrenie bei Patienten verbessern kann, die nicht auf Antipsychotika allein ansprechen (Silver und Nassar, 1992; Spina et al., 1994; Goff et al., 1995). Die Wirkung einer SSRI-Verstärkung auf kognitive Beeinträchtigungen der Krankheit wurde jedoch nicht ausreichend getestet.

Der Mechanismus der SSRI-Augmentation ist nicht bekannt und steht im Mittelpunkt des Forschungsinteresses.

Wir haben kürzlich gezeigt, dass bei Tieren die kombinierte Behandlung von SSRI-Antidepressiva und Antipsychotika zu biochemischen Veränderungen führte, die sich von den Wirkungen der einzelnen Medikamente unterschieden. Veränderungen, die nur für die kombinierte Behandlung gelten, wurden in GABAergen Komponenten (GABA-Aβ3-Rezeptor, Glutaminsäuredecarboxylase 67 und PKCβ (Chertkow et al., 2005)) gefunden, und Veränderungen, die nur für die kombinierte Behandlung gelten, wurden in ausgewählten Bereichen des Rattengehirns gefunden.

Studien zu Arzneimittelmechanismen beim Menschen haben Blutprodukte und PMC verwendet, die leicht zugänglich sind und möglicherweise molekulare Prozesse im Zentralnervensystem (ZNS) von schizophrenen Patienten widerspiegeln (Kronfol und Remick, 2000; Avissar et al., 2001; Ilani et al. , 2001; Rothermundt et al., 2001). In einer neueren Studie (Chertkow et al., 2007), die das Genexpressionsprofil von PMCs von mit Antipsychotika behandelten Patienten vor der Zugabe des SSRI Fluvoxamin untersuchte, fanden wir heraus, dass die mRNA-Expression von Chemokinrezeptoren, IL8RA und CCR1 und von RGS7 war nach Fluvoxamin-Saugmentation deutlich herunterreguliert. Darüber hinaus zeigten die klinischen Bewertungen eine Verbesserung der negativen Symptome nach der kombinierten Behandlung. Diese Befunde legten nahe, dass Änderungen der Genexpression bei PMCs nützlich sein könnten, um den Mechanismus der Arzneimittelwirkung bei Schizophrenie zu untersuchen.

In dieser Studie werden wir die RNA- und Proteinexpression im Verlauf der Fluvoxamin-Augmentationsbehandlung untersuchen. Teilnehmen werden 15 chronisch schizophrene Patienten, die trotz adäquater Behandlung anhaltende Negativsymptome und kognitive Beeinträchtigungen aufweisen. Fluvoxamin 100 mg/Tag wird dem Behandlungsschema hinzugefügt und für 6 Wochen fortgesetzt. Der klinische Zustand wird anhand validierter Bewertungsskalen und die kognitive Leistungsfähigkeit mit einer kognitiven Testbatterie bewertet. Blutproben werden zu Studienbeginn sowie nach 1, 3 und 6 Wochen entnommen. Die PMCs werden unter Verwendung von Mikroarray-, RT-PCR- und proteomischen Techniken getestet. Veränderungen in der RNA- und Proteinexpression werden erfasst und mit Veränderungen in klinischen Symptomen und kognitiven Funktionen verglichen. Die Identifizierung biochemischer Veränderungen im Zusammenhang mit der behandelten Augmentation und ihre Beziehung zu symptomatischen und kognitiven Veränderungen wird der potenzielle Hauptnutzen der Studie sein.