Badanie eflornityny plus sulindaku u pacjentów z rodzinną polipowatością gruczolakowatą (FAP)

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie fenotypowego klasycznego FAP z zajęciem dwunastnicy i/lub okrężnicy/odbytnicy/kieszonki.

  1. Genotyp: wymagana mutacja gruczolakowata polipowatość jelita grubego (APC) (z wywiadem rodzinnym lub bez).
  2. Klasyczny fenotyp FAP: od 100 do 1000 polipów gruczolakowatych jelita grubego, zwykle pojawiających się u nastolatków
• Endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego (UGI)/endoskopia dolnego odcinka przewodu pokarmowego (LGI) (proktoskopia/kolonoskopia) wykonane w ciągu 30 dni od randomizacji.
• Pacjenci z nienaruszoną okrężnicą/odbytnicą, z wyjątkiem klinicznej polipowatości, oraz operacja profilaktyczna są rozważani jako miejsce stratyfikacyjne.

• Polipowatość odbytnicy/kieszonki jako miejsce stratyfikacji w następujący sposób:

  1. Co najmniej trzy lata od kolektomii z zespoleniem krętniczo-odbytniczym (IRA)/proktokolektomii z workiem i wykazujące polipowatość zgodnie z etapami 1, 2, 3 proponowanego systemu oceny stopnia zaawansowania InSiGHT 2011 (Załącznik B) i podsumowane w następujący sposób:

     Etap 1: 10-25 polipów, wszystkie < 5 mm Etap 2: 10-25 polipów, co najmniej jeden > 1 cm Etap 3: > 25 polipów nadających się do całkowitego usunięcia lub jakikolwiek niecałkowicie usunięty polip siedzący lub jakikolwiek dowód wysokiego stopnia dysplazja, nawet po całkowitym usunięciu. [Uwaga: tylko do celów przejściowych.]

  2. W przypadku wszystkich pacjentów wszelkie polipy odbytnicy/kieszonki > 5 mm należy wyciąć na „linii wyjściowej”.

• Polipowatość dwunastnicy jako miejsce stratyfikacji; jedno lub więcej z następujących:

  1. Obecny Spigelman Stage 3 lub 4.
  2. Wcześniejsza chirurgiczna interwencja endoskopowa w ciągu ostatnich sześciu miesięcy w przypadku Spigelman Stage 3 lub 4, która mogła zostać obniżona do Spigelman Stage 1 lub 2.

• Status hematopoetyczny (w ciągu 30 dni przed randomizacją):

  1. Brak istotnych nieprawidłowości hematologicznych
  2. Liczba białych krwinek (WBC) co najmniej 3000/mm3
  3. Liczba płytek krwi co najmniej 100 000/mm3
  4. Hemoglobina co najmniej 10,0 g/dl
  5. Brak historii klinicznej koagulopatii

• Stan wątroby (w ciągu 30 dni przed randomizacją):

  1. Bilirubina nie większa niż 1,5-krotność GGN
  2. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) nie większe niż 1,5-krotność GGN
  3. Fosfataza alkaliczna nie większa niż 1,5-krotność GGN

• Stan nerek (w ciągu 30 dni przed randomizacją):

  a) Kreatynina nie większa niż 1,5-krotność GGN

• Przesłuchanie:

  a) Brak istotnego klinicznie ubytku słuchu, określonego w punkcie 6.2 pkt 9.

• Jeśli kobieta, nie jest w ciąży ani w okresie laktacji.
• Ujemny wynik testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym. Płodne pacjentki muszą stosować skuteczną antykoncepcję*.
• Brak dużej ilości krwi w stolcu; dopuszczalna tylko czerwona krew na papierze toaletowym.
• Brak dyskretnych wrzodów żołądka lub dwunastnicy większych niż 5 mm w ciągu ostatniego roku, z wyjątkiem choroby wrzodowej żołądka związanej z Helicobacter pylori, leczonej antybiotykami.
• Brak inwazyjnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem wyciętego nieczerniakowego raka skóry, raka brodawkowatego tarczycy lub przedrakowej dysplazji szyjki macicy.
• Brak innych istotnych problemów medycznych lub psychiatrycznych, które wykluczałyby udział w badaniu lub zakłócały zdolność do wyrażenia świadomej zgody.
• Kwalifikuje się stosowanie 81-100 mg aspiryny dziennie lub do 700 mg aspiryny nie częściej niż raz w tygodniu.
• Bez jednoczesnego stosowania warfaryny, flukonazolu, litu, Pradaxa® lub innych bezpośrednich inhibitorów trombiny, Plavix®, cyklosporyny, innych NLPZ (takich jak ibuprofen, aspiryna, diflunisal), diuretyków (furosemid i tiazydy), dimetylosulfotlenku (DMSO), metotreksatu, probenecydu, propoksyfenu chlorowodorek, Tylenol® (acetaminofen) preparaty zawierające aspirynę lub cytotoksyczne leki stosowane w chemioterapii.
• Gotowość do rezygnacji z równoczesnego stosowania suplementów zawierających kwasy tłuszczowe omega-3, kortykosteroidów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub innych leków ukierunkowanych na FAP.
• Potrafi wyrazić świadomą zgodę i postępować zgodnie z wymogami protokołu.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze napromienianie miednicy.
• Pacjenci otrzymujący doustne kortykosteroidy w ciągu 30 dni od włączenia.
• Leczenie innymi badanymi lekami w ciągu ostatnich 4 tygodni.
• Stosowanie innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (takich jak ibuprofen) przez ponad 4 dni w miesiącu w ciągu ostatnich 6 tygodni.
• Regularne stosowanie aspiryny w dawce przekraczającej 700 mg na tydzień.
• Leczenie innymi lekami ukierunkowanymi na FAP (w tym sulindakiem lub celekoksybem, olejem rybim) w ciągu 12 tygodni od włączenia do badania.
• Nadwrażliwość na inhibitory cyklooksygenazy-2, sulfonamidy, NLPZ lub salicylany; Objawy zapalenia błony śluzowej żołądka związane z NLPZ.

• U pacjentów nie mogą występować czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych określone poniżej:

  • Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (skurczowe ciśnienie krwi > 150 mm Hg
  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Historia udokumentowanego zawału mięśnia sercowego lub incydentu naczyniowo-mózgowego
  • Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
  • Znana niekontrolowana hiperlipidemia zdefiniowana jako LDL-C >= 190 mg/dl lub trójglicerydy >= 500 mg/dl
• Pacjenci ze znacznym ubytkiem słuchu nie kwalifikują się do udziału w badaniu definiowanym jako ubytek słuchu, który wpływa na życie codzienne i/lub do którego wymagany jest aparat słuchowy.
• Jelito grube/odbytnica/kieszonka z dysplazją dużego stopnia lub rakiem w biopsji lub dużym polipem (>1 cm) nie nadającym się do całkowitego usunięcia.
• Rak dwunastnicy w biopsji.
• Choroba desmoidalna w obrębie jamy brzusznej, stadium III lub IV
• Brak możliwości wyrażenia świadomej zgody.