Prova di eflornitina più sulindac in pazienti con poliposi adenomatosa familiare (FAP)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di FAP fenotipica classica con coinvolgimento patologico del duodeno e/o del colon/retto/sacca.

  1. Genotipo: mutazione adenomatosa della poliposi coli (APC) (con o senza storia familiare) richiesta
  2. Fenotipo FAP classico: da 100 a 1.000 polipi adenomatosi colorettali, che di solito compaiono durante l'adolescenza
• Endoscopia del tratto gastrointestinale superiore (UGI)/endoscopia del tratto gastrointestinale inferiore (LGI) (proctoscopia/colonscopia) eseguita entro 30 giorni dalla randomizzazione.
• I pazienti con un colon/retto intatto, eccetto per la poliposi clinica, e la chirurgia profilattica sono considerati un sito di stratificazione.

• Poliposi rettale/della sacca come sito di stratificazione come segue:

  1. Almeno tre anni dalla colectomia con anastamosi ileorettale (IRA)/proctocolectomia con pouch, e poliposi dimostrativa come definita dallo Stadio 1, 2, 3, del sistema di stadiazione InSiGHT 2011 proposto (Appendice B) e riassunta come segue:

     Stadio 1: 10-25 polipi, tutti < 5 mm Stadio 2: 10-25 polipi, almeno uno > 1 cm Stadio 3: >25 polipi suscettibili di rimozione completa, o qualsiasi polipo sessile rimosso in modo incompleto, o qualsiasi evidenza di alto grado displasia, anche se completamente rimossa. [Nota: solo a scopo di allestimento.]

  2. Per tutti i soggetti, tutti i polipi rettali/della tasca > 5 mm devono essere asportati al "riferimento".

• Poliposi duodenale come sede di stratificazione; uno o più dei seguenti:

  1. Attuale Spigelman Fase 3 o 4.
  2. Precedente intervento chirurgico endoscopico negli ultimi sei mesi per Spigelman Stage 3 o 4 che potrebbe essere stato ridotto allo Spigelman Stage 1 o 2.

• Stato ematopoietico (entro 30 giorni prima della randomizzazione):

  1. Nessuna anomalia ematologica significativa
  2. Conta dei globuli bianchi (WBC) almeno 3.000/mm3
  3. Conta piastrinica almeno 100.000/mm3
  4. Emoglobina almeno 10,0 g/dL
  5. Nessuna storia di coagulopatia clinica

• Stato epatico (entro 30 giorni prima della randomizzazione):

  1. Bilirubina non superiore a 1,5 volte ULN
  2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) non superiori a 1,5 volte ULN
  3. Fosfatasi alcalina non superiore a 1,5 volte ULN

• Stato renale (entro 30 giorni prima della randomizzazione):

  a) Creatinina non superiore a 1,5 volte ULN

• Udito:

  a) Nessuna perdita dell'udito clinicamente significativa, definita nella Sezione 6.2, numero 9.

• Se femmina, né incinta né in allattamento.
• Test di gravidanza negativo se donna in età fertile. I pazienti fertili devono usare una contraccezione efficace*.
• Assenza di sangue grossolano nelle feci; sangue rosso sulla carta igienica accettabile solo.
• Nessuna ulcera gastrica o duodenale distinta superiore a 5 mm nell'ultimo anno, ad eccezione dell'ulcera peptica correlata a Helicobacter pylori trattata con antibiotici.
• Nessun tumore maligno invasivo negli ultimi 5 anni eccetto carcinoma cutaneo non melanomatoso resecato, carcinoma papillare della tiroide o displasia cervicale precancerosa.
• Nessun altro problema medico o psichiatrico significativo che precluderebbe la partecipazione allo studio o interferirebbe con la capacità di dare il consenso informato.
• È ammissibile l'uso di 81-100 mg di aspirina al giorno o fino a 700 mg di aspirina non più di una volta alla settimana.
• Nessun trattamento concomitante con warfarin, fluconazolo, litio, Pradaxa® o altri inibitori diretti della trombina, Plavix®, ciclosporina, altri FANS (come ibuprofene, aspirina, diflunisal), diuretici (furosemide e tiazidici), dimetilsolfossido (DMSO), metotrexato, probenecid, propossifene cloridrato, preparati Tylenol® (acetaminofene) contenenti aspirina o farmaci chemioterapici citotossici.
• Disponibilità a rinunciare all'uso concomitante di integratori contenenti acidi grassi omega-3, corticosteroidi, farmaci antinfiammatori non steroidei o altra terapia farmacologica diretta contro la FAP.
• In grado di fornire il consenso informato e seguire i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

• Precedente irradiazione pelvica.
• Pazienti che ricevono corticosteroidi orali entro 30 giorni dall'arruolamento.
• Trattamento con altri agenti sperimentali nelle 4 settimane precedenti.
• Uso di altri farmaci antinfiammatori non steroidei (come l'ibuprofene) per più di 4 giorni al mese, nelle 6 settimane precedenti.
• Uso regolare di aspirina superiore a 700 mg a settimana.
• Trattamento con altra terapia farmacologica diretta alla FAP (inclusi sulindac o celecoxib, olio di pesce) entro 12 settimane dall'arruolamento nello studio.
• Ipersensibilità agli inibitori della cicloossigenasi-2, ai sulfamidici, ai FANS o ai salicilati; Sintomi di gastrite associati ai FANS.

• I pazienti non devono avere fattori di rischio di malattie cardiovascolari come definito di seguito:

  • Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica > 150 mm Hg
  • Angina instabile
  • Storia di infarto miocardico documentato o accidente cerebrovascolare
  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association
  • Iperlipidemia incontrollata nota definita come LDL-C >= 190 mg/dL o trigliceridi >= 500 mg/dL
• I pazienti con ipoacusia significativa non sono eleggibili per la partecipazione allo studio definita come ipoacusia che colpisce la vita quotidiana e/o per la quale è richiesto un apparecchio acustico.
• Colon/retto/sacca con displasia o cancro di alto grado alla biopsia o polipo di grandi dimensioni (>1 cm) non suscettibile di rimozione completa.
• Cancro duodenale alla biopsia.
• Malattia desmoide intraddominale, stadio III o IV
• Impossibilità di fornire il consenso informato.