Испытание эфлорнитина плюс сулиндак у пациентов с семейным аденоматозным полипозом (САП)

Критерии включения:

• Диагноз фенотипического классического САП с поражением двенадцатиперстной кишки и/или ободочной/прямой кишки/мешка.

  1. Генотип: требуется мутация аденоматозного полипоза толстой кишки (АРС) (с семейным анамнезом или без него)
  2. Классический фенотип САП: от 100 до 1000 колоректальных аденоматозных полипов, обычно появляющихся в подростковом возрасте.
• Эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта (UGI)/эндоскопия нижних отделов желудочно-кишечного тракта (LGI) (проктоскопия/колоноскопия), выполненная в течение 30 дней после рандомизации.
• Пациенты с интактной толстой/прямой кишкой, за исключением клинического полипоза, и профилактическая хирургия рассматриваются как место стратификации.

• Полипоз прямой кишки/мешочка как место расслоения следующим образом:

  1. По крайней мере, через три года после колэктомии с илеоректальным анастомозом (ИРА)/проктоколэктомии с резервуаром и полипозом, определенным Стадией 1, 2, 3 предложенной системы стадирования InSiGHT 2011 (Приложение B), и резюмировано следующим образом:

     Стадия 1: 10-25 полипов, все < 5 мм Стадия 2: 10-25 полипов, по крайней мере один > 1 см Стадия 3: >25 полипов, поддающихся полному удалению, или любой не полностью удаленный полип на широком основании, или любые признаки высокой степени злокачественности дисплазия, даже если ее полностью удалить. [Примечание: только для промежуточных целей.]

  2. Для всех субъектов любые полипы прямой кишки/карманного мешка > 5 мм должны быть удалены на «исходном уровне».

• Дуоденальный полипоз как место расслоения; одно или несколько из следующего:

  1. Текущая стадия Шпигельмана 3 или 4.
  2. Предшествующее хирургическое эндоскопическое вмешательство в течение последних шести месяцев по поводу стадии 3 или 4 по шкале Шпигельмана, которая могла быть понижена до стадии 1 или 2 по шкале Шпигельмана.

• Кроветворный статус (в течение 30 дней до рандомизации):

  1. Нет значительных гематологических отклонений
  2. Количество лейкоцитов (WBC) не менее 3000/мм3
  3. Количество тромбоцитов не менее 100 000/мм3
  4. Гемоглобин не менее 10,0 г/дл
  5. Отсутствие в анамнезе клинической коагулопатии

• Статус печени (в течение 30 дней до рандомизации):

  1. Билирубин не более чем в 1,5 раза выше ВГН
  2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) не более чем в 1,5 раза выше ВГН
  3. Щелочная фосфатаза не более чем в 1,5 раза выше ВГН

• Почечный статус (в течение 30 дней до рандомизации):

  а) креатинин не более чем в 1,5 раза выше ВГН

• Слух:

  а) Отсутствие клинически значимой потери слуха, определенной в Разделе 6.2, номер 9.

• Если женщина, то ни беременная, ни кормящая.
• Отрицательный тест на беременность, если женщина детородного возраста. Фертильные пациенты должны использовать эффективные средства контрацепции*.
• Отсутствие грубой крови в стуле; красная кровь на туалетной бумаге допустима.
• Отсутствие дискретной язвы желудка или двенадцатиперстной кишки размером более 5 мм в течение последнего года, за исключением пептической язвы, связанной с Helicobacter pylori, при лечении антибиотиками.
• Отсутствие инвазивного злокачественного новообразования за последние 5 лет, за исключением резецированного немеланоматозного рака кожи, папиллярного рака щитовидной железы или предраковой дисплазии шейки матки.
• Отсутствие других существенных медицинских или психиатрических проблем, которые могли бы воспрепятствовать участию в исследовании или помешать возможности дать информированное согласие.
• Использование 81-100 мг аспирина в день или до 700 мг аспирина не чаще одного раза в неделю является приемлемым.
• Не допускается одновременный прием варфарина, флуконазола, лития, Прадакса® или других прямых ингибиторов тромбина, плавикса®, циклоспорина, других НПВП (таких как ибупрофен, аспирин, дифлунисал), диуретиков (фуросемид и тиазиды), диметилсульфоксида (ДМСО), метотрексата, пробенецида, пропоксифена. гидрохлорид, препараты Тайленол® (ацетаминофен), содержащие аспирин или цитотоксические химиотерапевтические препараты.
• Готовность отказаться от одновременного приема пищевых добавок, содержащих омега-3 жирные кислоты, кортикостероидов, нестероидных противовоспалительных препаратов или другой медикаментозной терапии, направленной на FAP.
• Способен дать информированное согласие и следовать требованиям протокола.

Критерий исключения:

• Предшествующее облучение малого таза.
• Пациенты, получающие пероральные кортикостероиды в течение 30 дней после включения в исследование.
• Лечение другими исследуемыми агентами в течение предшествующих 4 недель.
• Использование других нестероидных противовоспалительных препаратов (таких как ибупрофен) более 4 дней в месяц в течение предшествующих 6 недель.
• Регулярное употребление аспирина свыше 700 мг в неделю.
• Лечение другой лекарственной терапией, направленной на FAP (включая сулиндак или целекоксиб, рыбий жир) в течение 12 недель после включения в исследование.
• Повышенная чувствительность к ингибиторам циклооксигеназы-2, сульфонамидам, НПВП или салицилатам; НПВП-ассоциированные симптомы гастрита.

• У пациентов не должно быть факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, как определено ниже:

  • Неконтролируемое высокое кровяное давление (систолическое артериальное давление > 150 мм рт.
  • Нестабильная стенокардия
  • История документированного инфаркта миокарда или нарушения мозгового кровообращения
  • Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • Известная неконтролируемая гиперлипидемия, определяемая как ХС-ЛПНП >= 190 мг/дл или триглицериды >= 500 мг/дл
• Пациенты со значительной потерей слуха не имеют права на участие в исследовании, определяемом как потеря слуха, которая влияет на повседневную жизнь и/или для которой требуется слуховой аппарат.
• Толстая кишка/прямая кишка/мешок с дисплазией высокой степени или раком при биопсии или большой полип (>1 см), не поддающийся полному удалению.
• Рак двенадцатиперстной кишки при биопсии.
• Внутрибрюшная десмоидная болезнь III или IV стадии
• Невозможность дать информированное согласие.