Monitorowanie próbek krwi pacjentów z rakiem płuca z mutacją EGFR

Tło Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) jest jednym z najczęstszych nowotworów na świecie, a Dania ma jedną z najwyższych wskaźników zachorowalności – około 3800 nowych pacjentów każdego roku diagnozuje się NSCLC, a ogólne rokowanie jest bardzo złe.

Wiadomo, że system EGF (naskórkowy czynnik wzrostu) ze swoimi znanymi receptorami i pokrewnymi białkami odgrywa aktywną rolę w rozwoju raka. W niedrobnokomórkowym raku płuc (NSCLC) badano zwłaszcza EGFR. Zahamowanie EGFR wiąże się z przedłużonym przeżyciem, zwłaszcza u pacjentów z mutacjami w EGFR (EGFR M+). U 10-15% pacjentów z NSCLC występuje mutacja w EGFR guza. Receptor ten jest celem leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) erlotynibem. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie erlotynibem w NSCLC EGFR M+ wynosi około 75%, w przeciwieństwie do około 30% w przypadku leczenia tradycyjną chemioterapią.

Ostatnio wyjaśniono mechanizmy oporności, które powodują progresję leczenia TKI. Najczęstszą jest mutacja T790M w EGFR, ale opisano również inne mechanizmy, takie jak zwiększona ekspresja MET i HER3. Szacuje się, że mutacje T790M w EGFR odpowiadają za 50% przypadków rozwoju oporności na TKI. Z wyjątkiem mutacji HER3 i MET, które, jak się szacuje, stanowią mniej niż 5% przypadków z rozwojem oporności, są przyczyną pozostałych 50% przypadków, oporność pozostaje nieznana. Ujawnienie dalszych mutacji oporności utrudniają problemy z uzyskaniem biopsji, gdy następuje progresja.

Identyfikację EGFR M+ przeprowadza się na podstawie biopsji guza, która może być trudna do odzyskania. Ponadto biopsja dostarcza informacji tylko o określonej części jednego guza, który jest badany. Badacze wiedzą, że nowotwory, zwłaszcza w NSCLC, stanowią bardzo niejednorodną grupę. Badanie krwi dostarcza nam bardziej ogólnych informacji o masie guza u każdego konkretnego pacjenta. Jednak DNA guza jest również obecne we krwi pacjentów z rakiem w postaci krążącego wolnego DNA. Nowe badanie krwi identyfikuje EGFR M+ w osoczu, co umożliwia monitorowanie poziomu EGFR M+ we krwi pacjenta w trakcie leczenia. Umożliwia to zarówno dokładniejsze monitorowanie leczenia erlotynibem, jak i dokładniejsze badanie mechanizmów oporności, które prawie nieuchronnie rozwijają się podczas leczenia.

Badanie pilotażowe z udziałem 23 pacjentów z NDRP z EGFR M+ wykazało, że ilość EGFR M+ w osoczu koreluje z odpowiedzią na leczenie i może być wykorzystana do przewidywania progresji choroby. W tym badaniu mutacje oporności wykryto na 20-300 dni przed klinicznymi dowodami progresji choroby za pomocą tomografii komputerowej.

Z badań retrospektywnych wynika, że ​​miejscowe leczenie choroby oligoprogresywnej znacznie zwiększa przeżycie wolne od progresji choroby, wydłużając tym samym czas do momentu, w którym konieczna jest zmiana na kolejne linie leczenia systemowego.

Metody Pacjenci z NSCLC EGFR M+ skierowani do jednego z uczestniczących oddziałów onkologicznych mogą otrzymać propozycję udziału w projekcie. Wieloośrodkowa współpraca pozwoliła nam zidentyfikować 250 pacjentów z EGFR M+ w okresie dwóch lat (200 pacjentów z chorobą przerzutową i 50 pacjentów z chorobą zlokalizowaną). Mutację EGFR należy zdiagnozować za pomocą diagnostycznej próbki tkanki. Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat i wyrazić pisemną zgodę przed przystąpieniem do badania. Pacjenci mogą w każdej chwili wycofać swoją zgodę.

Pacjenci otrzymają standardowe leczenie i obserwację. Standardowym leczeniem pierwszego rzutu u chorych z rozsianą chorobą EGFR M+ jest erlotynib. Standardową obserwacją podczas tego leczenia jest badanie krwi i ocena kliniczna co 6 tygodni oraz tomografia komputerowa oceniana według kryteriów RECIST co 12 tygodni. Dodatkowe badania zlecane są ze wskazań klinicznych. Przed rozpoczęciem leczenia zostanie pobrana biopsja i próbka krwi. Pacjent będzie monitorowany prospektywnie za pomocą próbek krwi (probówki 2x10 ml EDTA) co 3-6 tygodni zarówno podczas leczenia erlotynibem, kolejnych linii leczenia, jak i przerw w leczeniu. Próbki krwi zostaną przetransportowane do Wydziału Biochemii Klinicznej Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus, gdzie zostaną przeanalizowane pod kątem podtypów EGFR M+, zarówno mutacji uwrażliwiających, jak i mutacji, o których wiadomo, że powodują oporność na leczenie erlotynibem. Analizy wykonuje się na lekkim cyklerze COBAS 4800. W przypadku wystąpienia mutacji opornych lub nieoczekiwanego wzrostu liczby mutacji uczulających zostaną podjęte działania kliniczne; początkowo w postaci dodatkowych skanów w poszukiwaniu oznak progresji choroby. Dane kliniczne zostaną pobrane z dziennika medycznego pacjenta. Dane te obejmują stan TNM, histologię, tryb leczenia i charakterystykę pacjenta (płeć, wiek, palenie tytoniu i stan sprawności). Pacjenci są obserwowani aż do śmierci lub co najmniej 24 miesiące po włączeniu.

Próbki tkanek zostaną zbadane retrospektywnie przy użyciu sekwencjonowania egzomu. Nadmiar materiału biologicznego będzie za zgodą pacjentów przechowywany do 15 lat w biobanku w temperaturze -80 stopni Celsjusza. Pozwala to na optymalne wykorzystanie materiału, ponieważ umożliwi prowadzenie przyszłych badań w dziedzinie nowotworów.

Cele i perspektywy Ogólnym celem tego badania jest poszerzenie naszej wiedzy na temat mechanizmów molekularnych – zwłaszcza rozwoju oporności – w NSCLC EGFR M+. Zwiększona wiedza molekularna ma kluczowe znaczenie dla rozwoju w kierunku bardziej spersonalizowanej opieki nad rakiem. Daje nam to lepsze metody wyboru leczenia, które jest optymalnym wyborem dla każdego indywidualnego pacjenta. Badacze oczekują, że nasze wyniki potwierdzą zastosowanie wykrywania i oznaczania ilościowego EGFR M+ za pomocą próbek krwi w klinicznie istotnych warunkach, uzupełniając tomografię komputerową w ocenie leczenia. Badacze spodziewają się, że będą w stanie zidentyfikować postęp choroby wcześniej, niż byłoby to możliwe przy użyciu samych tomografii komputerowej, a tym samym odkryją więcej przypadków choroby oligoprogresywnej kwalifikujących się do leczenia miejscowego, co – miejmy nadzieję – zwiększy przeżycie wolne od progresji.

Kontynuacja monitorowania krwi w kolejnych liniach leczenia oraz przerwy w leczeniu pogłębią naszą wiedzę na temat charakteru NSCLC EGFR M+.

Dodatkowo pobieranie próbek materiału biologicznego umożliwia nam dalsze badanie biologii oporności.