Blutprobenüberwachung von Patienten mit EGFR-mutiertem Lungenkrebs

Hintergrund Nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) ist eine der häufigsten Krebsarten weltweit, und Dänemark weist mit etwa 3800 neuen Patienten pro Jahr, bei denen NSCLC diagnostiziert wird, eine der höchsten Inzidenzraten auf, und die Gesamtprognose ist sehr schlecht.

Es ist bekannt, dass das EGF-System (Epidermaler Wachstumsfaktor) mit seinen bekannten Rezeptoren und verwandten Proteinen eine aktive Rolle bei der Entstehung von Krebs spielt. Bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) wurde insbesondere EGFR untersucht. Die Hemmung von EGFR ist mit einem verlängerten Überleben verbunden, insbesondere bei Patienten mit Mutationen im EGFR (EGFR M+). 10–15 % der Patienten mit NSCLC weisen eine Mutation im EGFR des Tumors auf. Dieser Rezeptor ist das Ziel für die Behandlung mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Erlotinib. Die Ansprechrate für die Behandlung mit Erlotinib bei EGFR M+ NSCLC liegt bei etwa 75 %, im Gegensatz zu Ansprechraten von etwa 30 % für die Behandlung mit traditioneller Chemotherapie.

Kürzlich wurden Resistenzmechanismen aufgeklärt, die zu einem Fortschreiten der TKI-Behandlung führen. Am häufigsten ist die T790M-Mutation im EGFR, es werden aber auch andere Mechanismen wie eine erhöhte MET- und HER3-Expression beschrieben. Es wird geschätzt, dass T790M-Mutationen im EGFR 50 % der Fälle mit TKI-Resistenzentwicklung ausmachen. Mit Ausnahme von HER3 und MET, die schätzungsweise weniger als 5 % der Fälle mit Resistenzentwicklung ausmachen, sind die Mutationen, die die restlichen 50 % der Fälle verursachen, unbekannt. Die Entdeckung weiterer Resistenzmutationen wird durch die Probleme bei der Gewinnung von Biopsien bei Progression erschwert.

Die Identifizierung von EGFR M+ erfolgt anhand einer Tumorbiopsie, die schwierig zu entnehmen sein kann. Darüber hinaus liefert eine Biopsie nur Informationen über einen bestimmten Teil der untersuchten Tumorstelle. Die Forscher wissen, dass es sich bei Tumoren insbesondere bei NSCLC um eine sehr heterogene Gruppe handelt. Eine Blutuntersuchung liefert uns umfassendere Informationen über die Tumormasse jedes einzelnen Patienten. Allerdings ist Tumor-DNA auch im Blut von Krebspatienten in Form zirkulierender freier DNA vorhanden. Ein neuer blutbasierter Test identifiziert EGFR M+ im Plasma, was es ermöglicht, den EGFR M+-Spiegel im Blut des Patienten während der Behandlung zu überwachen. Dies ermöglicht sowohl eine genauere Überwachung der Behandlung mit Erlotinib als auch eine genauere Untersuchung der Resistenzmechanismen, die sich während der Behandlung fast zwangsläufig entwickeln.

Eine Pilotstudie mit 23 EGFR M+ NSCLC-Patienten zeigte, dass die Menge an EGFR M+ im Plasma mit dem Ansprechen auf die Behandlung korreliert und zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs herangezogen werden könnte. In dieser Studie wurden Resistenzmutationen zwischen 20 und 300 Tagen vor dem klinischen Nachweis einer Krankheitsprogression mittels CT-Scans nachgewiesen.

Retrospektive Studien deuten darauf hin, dass die lokale Behandlung einer oligoprogressiven Erkrankung das progressionsfreie Überleben deutlich erhöht und somit die Zeit verlängert, bis ein Wechsel zu nachfolgenden systemischen Behandlungslinien erforderlich ist.

Methoden: Patienten mit EGFR-M+-NSCLC, die an eine der teilnehmenden onkologischen Abteilungen überwiesen werden, können die Aufnahme in das Projekt angeboten werden. Eine multizentrische Zusammenarbeit ermöglicht es uns, innerhalb von zwei Jahren 250 EGFR M+-Patienten zu identifizieren (200 Patienten mit metastasierender Erkrankung und 50 Patienten mit lokalisierter Erkrankung). Die Diagnose der EGFR-Mutation muss über eine diagnostische Gewebeprobe erfolgen. Patienten müssen über 18 Jahre alt sein und vor der Teilnahme an der Studie eine schriftliche Einwilligung geben. Patienten können ihre Einwilligung jederzeit widerrufen.

Die Patienten erhalten eine Standardbehandlung und Nachsorge. Die Standardbehandlung der ersten Wahl für Patienten mit disseminierter EGFR-M+-Krankheit ist Erlotinib. Die Standardnachsorge während dieser Behandlung umfasst eine Blutuntersuchung und eine klinische Untersuchung alle 6 Wochen sowie einen CT-Scan, der anhand der RECIST-Kriterien evaluiert wird, alle 12 Wochen. Zusätzliche Tests werden bei klinischer Indikation angeordnet. Vor Beginn der Behandlung werden eine Biopsie und eine Blutprobe entnommen. Der Patient wird prospektiv alle 3. bis 6. Woche mit Blutproben (2 x 10 ml EDTA-Röhrchen) überwacht, sowohl während der Erlotinib-Behandlung als auch bei nachfolgenden Behandlungslinien und Behandlungspausen. Die Blutproben werden zur Abteilung für klinische Biochemie des Universitätsklinikums Aarhus transportiert, wo sie auf Subtypen von EGFR M+ analysiert werden, sowohl auf sensibilisierende Mutationen als auch auf Mutationen, von denen bekannt ist, dass sie Resistenzen gegen die Erlotinib-Behandlung hervorrufen. Die Analysen werden mit dem COBAS 4800 Light Cycler durchgeführt. Im Falle des Auftretens von Resistenzmutationen oder eines unerwarteten Anstiegs der Menge sensibilisierender Mutationen werden klinische Maßnahmen ergriffen; zunächst in Form zusätzlicher Scans, um nach Anzeichen eines Krankheitsverlaufs zu suchen. Klinische Daten werden aus dem medizinischen Tagebuch des Patienten abgerufen. Zu diesen Daten gehören TNM-Status, Histologie, Behandlungsmodalität und Patientenmerkmale (Geschlecht, Alter, Raucherstatus und Leistungsstatus). Die Patienten werden bis zum Tod oder mindestens 24 Monate nach der Aufnahme beobachtet.

Gewebeproben werden nachträglich mittels Exom-Sequenzierung untersucht. Überschüssiges biologisches Material wird mit Zustimmung des Patienten bis zu 15 Jahre lang in einer Biobank bei -80 Grad Celsius gelagert. Dies ermöglicht eine optimale Nutzung des Materials, denn es ermöglicht künftige Forschungen im Krebsbereich.

Ziele und Perspektiven Das übergeordnete Ziel dieser Studie besteht darin, unser Wissen über molekulare Mechanismen – insbesondere die Resistenzentwicklung – bei EGFR M+ NSCLC zu erweitern. Erweitertes molekulares Wissen ist entscheidend für die Entwicklung hin zu einer personalisierteren Krebsbehandlung. Es bietet uns bessere Methoden bei der Auswahl der Behandlung, die für jeden einzelnen Patienten die optimale Wahl ist. Die Forscher erwarten, dass unsere Ergebnisse den Einsatz der EGFR M+-Detektion und -Quantifizierung anhand von Blutproben in einem klinisch relevanten Umfeld validieren und CT-Scans bei der Behandlungsbewertung ergänzen. Die Forscher gehen davon aus, das Fortschreiten der Krankheit früher erkennen zu können, als dies mit CT-Scans allein möglich wäre, und dadurch mehr Fälle von oligoprogressiver Erkrankung zu entdecken, die für eine lokale Behandlung in Frage kommen, und so – hoffentlich – das progressionsfreie Überleben zu erhöhen.

Die Fortsetzung der Blutüberwachung in nachfolgenden Behandlungslinien und Behandlungspausen wird unser Wissen über die Natur des EGFR-M+-NSCLC erweitern.

Darüber hinaus ermöglicht uns die Probenahme von biologischem Material, die Biologie von Resistenzen weiter zu untersuchen.