Monitoraggio del campione di sangue di pazienti con carcinoma polmonare mutato EGFR

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è uno dei tumori più comuni al mondo e la Danimarca ha una delle più alte incidenze di circa 3800 nuovi pazienti ogni anno a cui viene diagnosticato un NSCLC e la prognosi complessiva è molto sfavorevole.

È noto che il sistema EGF (fattore di crescita epidermico) con i suoi noti recettori e le relative proteine ​​svolge un ruolo attivo nello sviluppo del cancro. Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è stato studiato in particolare l'EGFR. L'inibizione dell'EGFR è associata a una sopravvivenza prolungata soprattutto nei pazienti con mutazioni dell'EGFR (EGFR M+) Il 10-15% dei pazienti con NSCLC presenta una mutazione dell'EGFR del tumore. Questo recettore è l'obiettivo per il trattamento con l'inibitore della tirosin-chinasi (TKI) erlotinib. Il tasso di risposta per il trattamento con erlotinib nel NSCLC EGFR M+ è di circa il 75% rispetto ai tassi di risposta di circa il 30% per il trattamento con la chemioterapia tradizionale.

Recentemente, sono stati chiariti i meccanismi di resistenza che causano la progressione del trattamento con TKI. La più comune è la mutazione T790M in EGFR, ma sono descritti anche altri meccanismi come l'aumento dell'espressione di MET e HER3. Si stima che le mutazioni T790M nell'EGFR rappresentino il 50% dei casi con sviluppo di resistenza ai TKI. Ad eccezione di HER3 e MET, che si stima rappresentino meno del 5% dei casi con sviluppo di resistenza, sono le mutazioni che causano il restante 50% dei casi, la resistenza rimane sconosciuta. La rivelazione di ulteriori mutazioni di resistenza ostacolata dai problemi di ottenere biopsie quando si verifica la progressione.

L'identificazione dell'EGFR M+ viene eseguita su una biopsia del tumore, che può essere difficile da recuperare. Inoltre, una biopsia fornisce informazioni solo su una certa parte di un sito tumorale, che viene testato. I ricercatori sanno che i tumori, specialmente nel NSCLC, sono un gruppo molto eterogeneo. Un esame del sangue ci fornisce informazioni più generali sulla massa tumorale di ogni specifico paziente. Tuttavia, il DNA tumorale è presente anche nel sangue dei malati di cancro sotto forma di DNA libero circolante. Un nuovo test basato sul sangue identifica l'EGFR M+ nel plasma, consentendo di monitorare il livello di EGFR M+ nel sangue del paziente durante il trattamento. Ciò consente sia un monitoraggio più attento del trattamento con erlotinib sia uno studio più approfondito dei meccanismi di resistenza che quasi inevitabilmente si sviluppano durante il trattamento.

Uno studio pilota con 23 pazienti con NSCLC EGFR M+ ha dimostrato che la quantità di EGFR M+ nel plasma è correlata alla risposta al trattamento e potrebbe essere utilizzata per prevedere la progressione della malattia. In questo studio le mutazioni di resistenza sono state rilevate tra 20 e 300 giorni prima dell'evidenza clinica della progressione della malattia tramite scansioni TC.

Studi retrospettivi suggeriscono che il trattamento locale della malattia oligoprogressiva aumenta notevolmente la sopravvivenza libera da progressione, prolungando così il tempo fino a quando è necessario un passaggio alle successive linee di trattamento sistemico.

Metodi Ai pazienti con NSCLC EGFR M+ riferiti a uno dei reparti di oncologia partecipanti può essere offerta l'iscrizione al progetto. Una collaborazione multicentrica ci consente di identificare 250 pazienti EGFR M+ in un periodo di due anni (200 pazienti con malattia metastatica e 50 pazienti con malattia localizzata). La mutazione EGFR deve essere diagnosticata tramite un campione di tessuto diagnostico. I pazienti devono avere più di 18 anni e dare un consenso scritto prima di entrare nello studio. I pazienti possono in qualsiasi momento revocare il proprio consenso.

I pazienti riceveranno un trattamento standard e follow-up. Il trattamento standard di prima linea per i pazienti con malattia EGFR M+ disseminata è erlotinib. Il follow-up standard durante questo trattamento è l'esame del sangue e la valutazione clinica ogni 6 settimane e una TAC valutata secondo i criteri RECIST ogni 12 settimane. Test aggiuntivi sono ordinati su indicazione clinica. Verranno prelevati una biopsia e un campione di sangue prima di iniziare il trattamento con. Il paziente sarà monitorato in modo prospettico con campioni di sangue (provette EDTA 2x10 ml) ogni 3a-6a settimana sia durante il trattamento con erlotinib, le successive linee di trattamento e gli intervalli di trattamento. I campioni di sangue saranno trasportati al Dipartimento di Biochimica Clinica dell'ospedale universitario di Aarhus, dove verranno analizzati per i sottotipi di EGFR M+, sia mutazioni sensibilizzanti che mutazioni note per guidare la resistenza al trattamento con erlotinib. Le analisi vengono eseguite utilizzando il COBAS 4800 light cycler. In caso di comparsa di mutazioni di resistenza o aumento imprevisto della quantità di mutazioni sensibilizzanti sarà intrapresa un'azione clinica; inizialmente sotto forma di scansioni aggiuntive alla ricerca di segni di progressione della malattia. I dati clinici saranno recuperati dal diario medico del paziente. Questi dati includono stato TNM, istologia, modalità di trattamento e caratteristiche del paziente (sesso, età, abitudine al fumo e performance status). I pazienti sono seguiti fino alla morte o almeno 24 mesi dopo l'inclusione.

I campioni di tessuto saranno esaminati retrospettivamente utilizzando il sequenziamento dell'esoma. Qualsiasi materiale biologico in eccesso sarà conservato con il consenso dei pazienti per un massimo di 15 anni in una biobanca a -80 gradi Celsius. Ciò consente un utilizzo ottimale del materiale, perché consentirà di condurre future ricerche nel campo del cancro.

Obiettivi e prospettive Lo scopo generale di questo studio è quello di aumentare le nostre conoscenze sui meccanismi molecolari - in particolare lo sviluppo della resistenza - nel NSCLC EGFR M+. Una maggiore conoscenza molecolare è cruciale nello sviluppo verso una cura del cancro più personalizzata. Ci fornisce metodi migliori per selezionare quale trattamento è la scelta ottimale per ogni singolo paziente. I ricercatori si aspettano che i nostri risultati convalidino l'uso del rilevamento e della quantificazione dell'EGFR M+ tramite campioni di sangue in un contesto clinicamente rilevante che integra le scansioni TC nella valutazione del trattamento. Gli investigatori si aspettano di essere in grado di identificare la progressione della malattia prima di quanto sarebbe possibile utilizzando le sole scansioni TC e scoprendo così più casi di malattia oligoprogressiva ammissibili al trattamento locale, aumentando così, si spera, la sopravvivenza libera da progressione.

La continuazione del monitoraggio del sangue nelle successive linee di trattamento e gli intervalli terapeutici aggiungeranno alla nostra conoscenza della natura del NSCLC EGFR M+.

Inoltre, il campionamento di materiale biologico ci consente di indagare ulteriormente sulla biologia della resistenza.