Neoadiuwantowa i adjuwantowa blokada punktów kontrolnych

Kryteria przyjęcia:

• Zdolne do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody
• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie czerniaka skąpoprzerzutowego w stadium IIIB/C lub stadium IV; czerniak skąpoprzerzutowy definiuje się jako trzy lub mniej obszarów choroby podlegających resekcji, z wyłączeniem zajęcia ośrodkowego układu nerwowego i kości; do rekrutacji kwalifikują się pacjenci z czerniakiem skóry, błon śluzowych, akralnych, oka lub nieznanym pierwotnym czerniakiem; w przypadku pacjentów z chorobą w stadium IV z odległymi węzłami chłonnymi (stadium M1a) maksymalnie trzy oddzielne miejsca w węzłach chłonnych pasują do definicji skąpoprzerzutowej choroby; guzy nadające się do resekcji definiuje się jako niemające istotnego zajęcia naczyń, nerwów ani kości; tylko przypadki, w których można bezpiecznie przeprowadzić całkowitą resekcję chirurgiczną z marginesami wolnymi od guza, określa się jako resekcyjne
• Pacjenci będą mieli co najmniej jeden złog czerniaka, który można poddać seryjnej biopsji (co najmniej 2 punkty czasowe) podczas fazy neoadiuwantowej protokołu; pacjenci muszą być chętni do dostarczenia próbek guza w punktach czasowych określonych w tabelach procedur badania
• Wszyscy pacjenci muszą przejść wyjściową biopsję guza; w ramionach A i B do stratyfikacji wymagana jest biopsja guza do badania PD-L1 (pozytywność PD-L1 jest określona przez co najmniej 1% komórek wybarwiających się w błonie metodą immunohistochemiczną); Status PD-L1 nie jest wymagany do włączenia do Grupy C; klon 28-8 do badania PD-L1 jest wymagany do oceny statusu PD-L1; w przypadku pacjentów z chorobą w stadium IV, miejsce biopsji guza będzie korzystnie pochodzić z miejsca nieobjętego chorobą węzła chłonnego; w przypadku badania PD-L1 biopsja powinna zawierać wystarczającą ilość guza (> 100 komórek nowotworowych/4-mikronowy skrawek tkanki); jeśli próbka zawiera niewystarczającą zawartość guza, wymagana będzie ponowna biopsja w celu uzyskania próbki z wystarczającą zawartością guza przed leczeniem
• Pacjenci muszą być wystarczająco sprawni medycznie, aby przejść operację, zgodnie z ustaleniami leczącego zespołu medycznego i chirurgicznego onkologa
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni adjuwantowo z powodu czerniaka, będą kwalifikowani do leczenia po 28-dniowym okresie wypłukiwania
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną przez RECIST 1.1
• Wiek >/= 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 X 10^9/l (w ciągu 28 dni od pierwszego leczenia w ramach badania)
• Hemoglobina >= 8,5 g/dl (w ciągu 28 dni od pierwszego badania)
• Płytki krwi >= 100 X 10^9/l (>= 60 w przypadku raka wątrobowokomórkowego [HCC]) (w ciągu 28 dni od pierwszego leczenia w ramach badania)
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (w ciągu 28 dni od pierwszego leczenia w ramach badania)
• Białe krwinki (WBC) >= 2,0 X 10^9/L (w ciągu 28 dni od pierwszego badania)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 X GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy muszą mieć prawidłowy poziom bilirubiny bezpośredniej) [3 mg/dl dla HCC] (w ciągu 28 dni od pierwszego leczenia w ramach badania)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (AlAT) =< 3,0 x górna granica normy (GGN) (=< 5 x GGN dla HCC) (w ciągu 28 dni od pierwszego leczenia w ramach badania)
• Albumina >= 2,5 g/dl (w ciągu 28 dni od pierwszego badania)
• Kreatynina =< 1,5 x GGN LUB obliczony klirens kreatyniny >= 40 ml/min LUB 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu >= 50 ml/min (w ciągu 28 dni od pierwszego badania)
• Lipaza < 1,5 X GGN (w ciągu 28 dni od pierwszego badania)
• Amylaza < 1,5 x GGN (w ciągu 28 dni od pierwszego badania)
• Prawidłowa czynność tarczycy (lub stabilna po suplementacji hormonalnej) 0,27 - 10 X 10^9/l (w ciągu 28 dni od pierwszego leczenia w ramach badania)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50% w echokardiografii przezklatkowej (TTE) (preferowane) lub akwizycji wielobramkowej (MUGA) w ciągu 6 miesięcy od pierwszego podania badanego leku
• Kobiety kwalifikują się do udziału, jeśli: nie mogą zajść w ciążę, zdefiniowane jako kobiety przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią; lub pomenopauzalny definiowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki (w wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego [FSH] > 40 MlU/ml i estradiolu < 40 pg/ml [< 140 pmol/L] jest potwierdzeniem); kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których stan menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z metod antykoncepcji, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania; w przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania; w przypadku większości form HTZ między zakończeniem terapii a pobraniem krwi miną co najmniej 2-4 tygodnie; odstęp ten zależy od rodzaju i dawki HTZ; po potwierdzeniu stanu pomenopauzalnego mogą wznowić stosowanie HTZ w trakcie badania bez stosowania metody antykoncepcji
• Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) wyraża zgodę na stosowanie metod antykoncepcji; w przypadku badanego leku teratogennego i/lub gdy nie ma wystarczających informacji do oceny teratogenności, wymagana jest wysoce skuteczna metoda (metody) antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń < 1% rocznie); poszczególne metody antykoncepcji i czas trwania należy ustalić w porozumieniu z badaczem; WOCBP musi postępować zgodnie z instrukcjami dotyczącymi kontroli urodzeń, gdy okres półtrwania badanego leku wynosi > 24 godziny; antykoncepcja powinna być kontynuowana przez okres 30 dni plus czas potrzebny do przejścia badanego leku przez 5 okresów półtrwania; WOCBP powinien stosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 24 tygodnie (30 dni plus czas wymagany do przejścia badanego leku przez 5 okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanego leku; WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego produktu
• Kobiety nie mogą karmić piersią
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie; badacz dokona przeglądu metod antykoncepcji i okresu, w którym antykoncepcja musi być przestrzegana; mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą przestrzegać instrukcji kontroli urodzeń, gdy okres półtrwania badanego leku wynosi > 24 godziny, antykoncepcja powinna być kontynuowana przez 90 dni plus czas potrzebny do przejścia badanego leku przez 5 okresów półtrwania; w związku z tym mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą kontynuować antykoncepcję przez 33 tygodnie (90 dni plus czas wymagany, aby niwolumab i/lub relatlimab przeszedł 5 okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanego leku; ponadto uczestnicy płci męskiej muszą być gotowi powstrzymać się od dawstwa nasienia w tym czasie; mężczyźni aktywni seksualnie z kobietami, które nie mogą zajść w ciążę (tj. mężczyźni po menopauzie lub mężczyźni bez sterylności chirurgicznej i azoospermii) nie wymagają antykoncepcji
• Ramię C: wyjściowa ocena serca za pomocą echokardiogramu przezklatkowego (TTE) z LVEF 50%

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie otrzymujący terapię przeciwnowotworową (chemioterapię, radioterapię, immunoterapię lub terapię biologiczną) lub eksperymentalny lek przeciwnowotworowy
• Każda poważna operacja w ciągu ostatnich 3 tygodni
• Przerzuty do mózgu, choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzuty do kości
• Kobieta w ciąży lub karmiąca
• Niechęć lub niemożność przestrzegania procedur wymaganych w protokole
• Aktualne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (warfaryna, heparyna, bezpośrednie inhibitory trombiny) na poziomie terapeutycznym
• Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania
• Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem wcześniejszego rozpoznania przez pacjenta czerniaka i raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ gruczołu krokowego, szyjki macicy lub piersi z lokalnymi środkami kontroli (chirurgia, promieniowanie)
• Osoby z aktywną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną; osoby z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
• Pacjenci ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku; wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawce równoważnej > 10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-LAG-3 lub anty-CTLA-4
• Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub C wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni
• Osoby, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (choroba zakaźna).
• Znany lub współistniejący stan chorobowy, który w opinii badacza może sprawić, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne dla uczestnika lub może niekorzystnie wpłynąć na zdolność uczestnika do przestrzegania lub tolerowania badania
• Potwierdzona historia zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub niekontrolowanych napadów padaczkowych w ciągu roku przed wyrażeniem świadomej zgody
• Dowody na aktywne zakażenie, które wymaga ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwwirusowego lub przeciwgrzybiczego na 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
• Każda inna ostra lub przewlekła choroba medyczna
• Pacjenci, którzy nie mogą przejść wkłucia dożylnego i/lub tolerują dostęp żylny
• Wszelkie inne uzasadnione medyczne, psychiatryczne i/lub społeczne powody określone przez Badacza

• Dowolna z następujących procedur lub leków:

  • W ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

    • Ogólnoustrojowe lub miejscowe kortykosteroidy w dawkach immunosupresyjnych (> 10 mg prednizonu na dobę lub równoważne); sterydy wziewne lub miejscowe oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawce > 10 mg dziennie, równoważnej prednizonowi, są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
    • Promieniowanie paliatywne lub gamma

  • W ciągu 4 tygodni przed podaniem badanego leku:

    • Dowolny badany lek cytotoksyczny; ekspozycja na jakikolwiek lek niecytotoksyczny w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) jest zabroniona; jeśli 5 okresów półtrwania jest krótszych niż 4 tygodnie, wymagana jest zgoda ze sponsorem/monitorem medycznym
• Pacjenci z zagrażającą życiu toksycznością w wywiadzie związaną z wcześniejszą terapią immunologiczną (np. leczenie anty-CTLA-4 lub anty-PD-1/PD-L1 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego) ) z wyjątkiem tych, których nawrót jest mało prawdopodobny przy zastosowaniu standardowych środków zaradczych (np. hormonalna wymiana po endokrynopatii)
• Troponina T (TnT) lub I (TnI) > 2 x instytucjonalna górna granica normy (GGN); osoby z poziomami TnT lub TnI między > 1 a 2 x ULN będą dozwolone, jeśli powtarzające się poziomy w ciągu 24 godzin będą </= 1 x ULN; jeśli poziomy TnT lub TnI są > 1 do 2 x GGN w ciągu 24 godzin, pacjent może zostać poddany ocenie kardiologicznej i rozważyć leczenie po omówieniu z badaczem lub osobą wyznaczoną; gdy nie są dostępne powtarzalne poziomy w ciągu 24 godzin, należy jak najszybciej powtórzyć badanie; jeśli powtarzające się poziomy TnT lub TnI po 24 godzinach są < 2 x ULN, pacjent może zostać poddany ocenie kardiologicznej i rozważyć leczenie po omówieniu z badaczem lub osobą wyznaczoną

• Dla ramienia C: Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

  • Zawał mięśnia sercowego (MI) lub udar mózgu/przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed wyrażeniem zgody
  • Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed wyrażeniem zgody
  • Każda historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes)
  • Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc) > 480 ms
  • Historia innych klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych (tj. kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca w klasyfikacji czynnościowej III-IV NYHA, zapalenie osierdzia, znaczny wysięk osierdziowy, znaczna niedrożność stentu wieńcowego, zakrzepica żył głębokich itp.)
  • Zapotrzebowanie na codzienny dodatkowy tlen związany z chorobami układu krążenia
  • Historia dwóch lub więcej MI LUB dwóch lub więcej zabiegów rewaskularyzacji wieńcowej
  • Pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie, niezależnie od etiologii