Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Ocena wpływu celekoksybu na amlodypinę u pacjentów z istniejącym nadciśnieniem tętniczym wymagającym leków przeciwnadciśnieniowych

27 września 2019 zaktualizowane przez: Kitov Pharma Ltd

Prospektywne randomizowane badanie kontrolowane placebo oceniające wpływ celekoksybu na skuteczność i bezpieczeństwo amlodypiny na czynność nerek i naczyń u pacjentów z istniejącym nadciśnieniem tętniczym wymagających leczenia hipotensyjnego

Celem tego badania była ocena wpływu celekoksybu na skuteczność i bezpieczeństwo besylanu amlodypiny na czynność nerek i naczyń u osób z istniejącym nadciśnieniem tętniczym wymagających leczenia hipotensyjnego.

Kitov Pharma Ltd. (Kitov) opracowuje KIT-302, doustny lek złożony (FCDP) składający się z blokera kanału wapniowego besylanu amlodypiny i niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ) celekoksybu, jako „wygodną zmianę składu” FCDP do ułatwiają i poprawiają przestrzeganie zaleceń przez pacjenta podczas podawania raz dziennie (qd) poszczególnych jego składników, amlodypiny i celekoksybu.

Preparat KIT-302 składa się z besylanu amlodypiny i celekoksybu w jednej tabletce o natychmiastowym uwalnianiu. Jednak w tym badaniu (KIT-302-03-02) dostępne w handlu kapsułki celekoksybu (Celebrex®) i dostępne w handlu tabletki besylanu amlodypiny (Norvasc®) były oddzielnie nadmiernie kapsułkowane (OE) i zastosowano dopasowane placebo, aby umożliwić zaślepienie.

Kitov ukończył główne badanie fazy 3 z udziałem pacjentów z nowo rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym (KIT-302-03-01), w którym wykazał, że połączenie amlodypiny z celekoksybem było statystycznie nie gorsze od monoterapii amlodypiną pod względem obniżenia ciśnienia krwi. Ponadto w przypadku kombinacji zaobserwowano tendencje w kierunku lepszego działania obniżającego ciśnienie krwi i poprawy czynności nerek. To badanie (KIT-302-03-02) przeprowadzono w celu ilościowego określenia korzystnych efektów na naczyniach nerkowych odnotowanych we wcześniejszym badaniu u osób z istniejącym nadciśnieniem tętniczym wymagających terapii przeciwnadciśnieniowej.

W dniu 31 maja 2018 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła zestaw KIT-302 pod nazwą handlową Consensi® (amlodypina i celekoksyb) w postaci tabletek [New Drug Application (NDA) 210045] dla następującego wskazania: „pacjenci, u których właściwe jest leczenie amlodypiną w leczeniu nadciśnienia tętniczego i celekoksybem w chorobie zwyrodnieniowej stawów. Obniżenie ciśnienia krwi zmniejsza ryzyko śmiertelnych i niezakończonych zgonem zdarzeń sercowo-naczyniowych, głównie udarów i zawałów mięśnia sercowego”.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Było to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie mające na celu ocenę wpływu celekoksybu na skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wymagającym leczenia hipotensyjnego. Około 105 kwalifikujących się pacjentów miało zostać losowo przydzielonych w stosunku 3:3:1 do jednej z trzech grup terapeutycznych.

Ramię 1: tabletka OE 10 mg Norvasc + kapsułka OE 200 mg Celebrex (ramię amlodypiny + celekoksybu)

Ramię 2: tabletka OE 10 mg Norvasc + dopasowane placebo dla kapsułki OE Celebrex (ramię amlodypiny + placebo)

Ramię 3: Dopasowane placebo dla tabletki OE Norvasc + dopasowane placebo dla kapsułki OE Celebrex (grupa placebo + placebo).

Po trwającej do 14 dni fazie przesiewowej kwalifikujące się osoby zostały losowo przydzielone do jednej z 3 grup leczenia. Wszystkie leki miały być podawane doustnie qd przez 14 dni, łącznie 14 dawek. Wizyty w klinice odbywały się na początku i na końcu fazy przesiewowej, w Dniu badania 0 (początek leczenia), Dniu 6, Dniu 7, Dniu 13 (zakończenie leczenia), Dniu 14 i Dniu 28 (zakończenie podejmować właściwe kroki).

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

105

Faza

  • Faza 3

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Zjednoczone Królestwo
      • Bath, Zjednoczone Królestwo, BA2 3HT
        • Oldfield Surgery
      • Belfast, Zjednoczone Królestwo, BT9 6AD
        • Celerion
      • Chippenham, Zjednoczone Królestwo, SN14 8GT
        • Hathaway Medical Centre
      • Chippenham, Zjednoczone Królestwo, SN15 2SB
        • Rowden Surgery
      • London, Zjednoczone Królestwo, EC1M 6BQ
        • Barts Health NHS Trust, Barts Queen Mary University of London, William Harvey Heart Centre
      • Manchester, Zjednoczone Królestwo, M23 9QZ
        • Medicines Evaluation Unit Ltd.
      • Radstock, Zjednoczone Królestwo, BA3 2UH
        • St Chad's Surgery
      • Trowbridge, Zjednoczone Królestwo, BA1 49AR
        • Bradford Road Medical Centre
      • Trowbridge, Zjednoczone Królestwo, BA14 8QA
        • Adcroft Surgery

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

40 lat do 75 lat (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Osoba dorosła w wieku od 40 do 75 lat
  2. Istniejące nadciśnienie tętnicze leczone farmakologicznie jednym lekiem niebędącym blokerem kanału wapniowego
  3. SBPdzień > 135 i ≤ 169 mmHg oraz średnie rozkurczowe ciśnienie krwi w ciągu dnia (9:00 do 21:00) ambulatoryjne rozkurczowe ciśnienie krwi (DBPdzień) ≤ 110 mmHg w dniu 0 (po 10-14 dniach wypłukiwania z wcześniejszego leczenia obniżającego ciśnienie krwi)
  4. Wskaźnik masy ciała od 18,5 do 34,9 kg/m2
  5. Zdrowy (inny niż nadciśnienie) określony przez Badacza na podstawie wywiadu lekarskiego, badania przedmiotowego, parametrów życiowych, elektrokardiogramu 12-odprowadzeniowego (EKG) i klinicznych testów laboratoryjnych
  6. Negatywny test ciążowy podczas pierwszej wizyty przesiewowej
  7. Jeśli kobieta może zajść w ciążę, zgódź się na stosowanie wysoce skutecznej formy kontroli urodzeń podczas badania (od badania przesiewowego do ostatniej wizyty studyjnej)
  8. Potrafi zrozumieć i podpisać formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

  1. Spoczynkowe SBP > 169 mmHg lub spoczynkowe DBP > 110 mmHg podczas pierwszej wizyty przesiewowej podczas standardowej terapii przeciwnadciśnieniowej (gdzie odpoczynek definiuje się jako leżenie na wznak przez co najmniej 10 minut z minimalną interakcją)
  2. Waga < 55 kg
  3. Kruche zdrowie
  4. Dowody na klinicznie istotne wyniki ocen przesiewowych (klinicznych, laboratoryjnych i EKG), które w opinii badacza mogłyby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa lub zakłócać właściwą interpretację danych dotyczących bezpieczeństwa
  5. Aktualna lub niedawna historia (w ciągu czterech tygodni przed pierwszą wizytą przesiewową) klinicznie istotnej infekcji bakteryjnej, grzybiczej lub mykobakteryjnej
  6. Obecna klinicznie istotna infekcja wirusowa
  7. Historia choroby nowotworowej, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry
  8. Poważna operacja w ciągu czterech tygodni przed wstępną wizytą przesiewową
  9. Obecność zespołu złego wchłaniania, który może wpływać na wchłanianie leku (np. choroba Leśniowskiego-Crohna lub przewlekłe zapalenie trzustki)
  10. Aktywny wrzód trawienny lub historia krwawienia z przewodu pokarmowego
  11. Historia zawału mięśnia sercowego, zastoinowej niewydolności serca lub udaru mózgu
  12. Jakakolwiek obecna choroba sercowo-naczyniowa (inna niż nadciśnienie)
  13. Historia zaburzeń psychotycznych
  14. Historia alkoholizmu lub narkomanii lub obecne zażywanie alkoholu lub narkotyków, które w opinii Badacza będą zakłócać zdolność badanego do przestrzegania harmonogramu dawkowania i oceny badań
  15. Historia jakiegokolwiek nielegalnego używania narkotyków w ciągu jednego roku przed wstępną wizytą przesiewową
  16. Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków podczas pierwszej wizyty przesiewowej. Pozytywny wynik testu na obecność opiatów (z negatywnymi wszystkimi innymi testami na obecność narkotyków) nie będzie podstawą do wykluczenia, jeśli pacjent przyjmował dostępne bez recepty środki odurzające, jak wskazano na etykiecie produktu, w ciągu 24 godzin przed badaniem na obecność narkotyków
  17. Obecne leczenie lub leczenie w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku innym badanym lekiem lub aktualna rejestracja do innego badania klinicznego
  18. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C
  19. Znana nadwrażliwość na amlodypinę lub celekoksyb
  20. Znana nadwrażliwość na nieaktywne składniki badanych leków nadmiernie kapsułkowanych (OE).
  21. Astma, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inne reakcje typu alergicznego po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego lub NLPZ, w tym inhibitorów cyklooksygenazy-2
  22. Pacjenci, którzy w opinii badacza nie są w stanie lub jest mało prawdopodobne, aby przestrzegali harmonogramu dawkowania i oceny badań
  23. Ciąża lub karmienie piersią
  24. Niezdolność do prawidłowego użytkowania ambulatoryjnego ciśnieniomierza po zapoznaniu się z jego instrukcją obsługi
  25. Pacjenci z marskością wątroby klasy B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha
  26. Pacjenci obecnie przyjmujący bloker kanału wapniowego lub jakikolwiek NLPZ z jakiegokolwiek powodu zostaną wykluczeni. Pacjenci nie zostaną wycofani z tych leków w celu włączenia do badania
  27. Pacjenci, którzy przyjmowali w przeszłości blokery kanału wapniowego z jakiegokolwiek wskazania
  28. Klirens kreatyniny < 50 ml/min, oszacowany za pomocą równania Cockrofta-Gaulta
  29. Znany słabo metabolizujący cytochrom P450 2C9
  30. Osoby z alergią lub nadwrażliwością na sulfonamidy

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przypisanie czynnikowe
  • Maskowanie: Potroić

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Amlodypina + celekoksyb
OE 10 mg besylan amlodypiny tabletka + OE 200 mg kapsułka celecoxib qd przez 14 dni
Lek: Oryginalna tabletka besylanu amlodypiny 10 mg
Inne nazwy:
  • Oryginalna tabletka Norvasc 10 mg
Lek: Kapsułka OE 200 mg celekoksybu
Inne nazwy:
  • Oryginalna kapsułka Celebrex 200 mg
Aktywny komparator: Amlodypina + Placebo
OE 10 mg besylanu amlodypiny tabletka + dopasowane placebo dla OE kapsułki celekoksybu 4 razy dziennie przez 14 dni
Lek: Oryginalna tabletka besylanu amlodypiny 10 mg
Inne nazwy:
  • Oryginalna tabletka Norvasc 10 mg
Lek: Dopasowane placebo dla kapsułki celecoxib OE
Inne nazwy:
  • Dopasowane placebo dla kapsułki OE Celebrex
Pozorny komparator: Placebo + Placebo
Dopasowane placebo dla OE tabletka besylanu amlodypiny + dopasowane placebo dla OE kapsułka celecoxib qd przez 14 dni
Lek: Dopasowane placebo dla kapsułki celecoxib OE
Inne nazwy:
  • Dopasowane placebo dla kapsułki OE Celebrex
Lek: Dopasowane placebo dla tabletki besylanu amlodypiny OE
Inne nazwy:
  • Dopasowane placebo dla tabletki OE Norvasc

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmiana średniego dziennego ciśnienia tętniczego (od 9:00 do 21:00) Ambulatoryjne skurczowe ciśnienie krwi (SBPday)
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 14 dni
Ambulatoryjny monitor ciśnienia krwi (ABPM) przymocowany do ramienia był używany do ciągłego rejestrowania ciśnienia krwi w trzech okresach 25-godzinnych: dni od -1 do 0 (linia podstawowa), dni od 6 do 7 i dni od 13 do 14. ABPM rejestrował ciśnienie krwi co 20 minut między 09:00 a 21:59 i co 30 minut między 22:00 a 08:59. SBPday obliczono, uśredniając wszystkie pomiary skurczowego ciśnienia krwi między zdefiniowanymi w protokole pomiarami pierwszego i ostatniego badania w okresie, który przypadał między 9:00 a 21:00; pomiary podczas pierwszej godziny (okno białego fartucha) nie zostały uwzględnione. Zmianę SBPday obliczono przez odjęcie wartości linii bazowej od wartości końca badania (okres od dnia 13 do dnia 14). Jeśli wartość od dnia 13 do dnia 14 nie była dostępna, stosowano wartość od dnia 6 do dnia 7 [metoda przeniesienia ostatniej obserwacji (LOCF)]. Ujemna wartość zmiany SBPday wskazuje na spadek skurczowego ciśnienia krwi, a wartość dodatnia na wzrost.
Wartość bazowa i 14 dni

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmiana masy ciała
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 14 dni
Masę ciała mierzono podczas pierwszej wizyty przesiewowej (dzień od -10 do -14), na początku badania (dzień 0) oraz w dniach 7 i 14. Pomiarów dokonano za pomocą skalibrowanej wagi, przy czym osoba miała na sobie bieliznę i lekką suknię. Zmianę masy ciała obliczono odejmując wartość linii podstawowej od wartości końca leczenia (zarejestrowanej w dniu 14). Jeśli wartość z dnia 14 nie była dostępna, stosowano wartość z dnia 7 (metoda LOCF). Ujemna wartość zmiany masy ciała wskazuje na spadek masy ciała, a wartość dodatnia na wzrost.
Wartość bazowa i 14 dni
Zmiana średniego 24-godzinnego ambulatoryjnego skurczowego ciśnienia krwi (SBP24h)
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 14 dni
ABPM przymocowany do ramienia był używany do ciągłego rejestrowania ciśnienia krwi w trzech 25-godzinnych okresach: dni od -1 do 0 (linia podstawowa), dni od 6 do 7 i dni od 13 do 14. ABPM rejestrował ciśnienie krwi co 20 minut między 09:00 a 21:59 i co 30 minut między 22:00 a 08:59. SBP24h obliczono, uśredniając wszystkie pomiary skurczowego ciśnienia krwi między zdefiniowanymi w protokole pomiarami pierwszego i ostatniego badania okresu; pomiary podczas pierwszej godziny (okno białego fartucha) nie zostały uwzględnione. Zmianę SBP24h obliczono przez odjęcie wartości wyjściowej od wartości końcowej badania (okres od dnia 13 do dnia 14). Jeśli wartość od dnia 13 do dnia 14 nie była dostępna, stosowano wartość od dnia 6 do dnia 7 (metoda LOCF). Ujemna wartość zmiany SBP24h wskazuje na spadek skurczowego ciśnienia krwi, a wartość dodatnia na wzrost.
Wartość bazowa i 14 dni
Zmiana średniego 24-godzinnego ambulatoryjnego rozkurczowego ciśnienia krwi (DBP24h)
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 14 dni
ABPM przymocowany do ramienia był używany do ciągłego rejestrowania ciśnienia krwi w trzech 25-godzinnych okresach: dni od -1 do 0 (linia podstawowa), dni od 6 do 7 i dni od 13 do 14. ABPM rejestrował ciśnienie krwi co 20 minut między 09:00 a 21:59 i co 30 minut między 22:00 a 08:59. DBP24h obliczono przez uśrednienie wszystkich pomiarów rozkurczowego ciśnienia krwi między zdefiniowanymi w protokole pierwszymi i ostatnimi pomiarami badania okresu; pomiary podczas pierwszej godziny (okno białego fartucha) nie zostały uwzględnione. Zmianę w DBP24h obliczono odejmując wartość wyjściową od wartości końcowej badania (okres od dnia 13 do dnia 14). Jeśli wartość od dnia 13 do dnia 14 nie była dostępna, stosowano wartość od dnia 6 do dnia 7 (metoda LOCF). Ujemna wartość zmiany DBP24h wskazuje na spadek rozkurczowego ciśnienia krwi, a wartość dodatnia na wzrost.
Wartość bazowa i 14 dni
Zmiana klirensu kreatyniny
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 14 dni
Od pacjentów pobrano krew do pomiaru kreatyniny podczas pierwszej wizyty przesiewowej (dzień od -10 do -14), na początku badania (dzień 0) oraz w dniach 7 i 14. Oszacowany klirens kreatyniny obliczono za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta: (140 - wiek) X masa ciała (kg)/72 X stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl); pomnożona przez 0,85 dla kobiet. Zmianę klirensu kreatyniny obliczono odejmując wartość linii podstawowej od wartości końca leczenia (zapisanej w dniu 14). Jeśli wartość z dnia 14 nie była dostępna, stosowano wartość z dnia 7 (metoda LOCF). Ujemna wartość zmiany klirensu kreatyniny wskazuje na zmniejszenie klirensu kreatyniny, a wartość dodatnia na wzrost.
Wartość bazowa i 14 dni
Występowanie nagłych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem
Ramy czasowe: 1 miesiąc
Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TEAE) obejmowały wszelkie niepożądane zdarzenia medyczne, które rozpoczęły się lub nasiliły po pierwszej dawce badanych leków iw ciągu 14 dni od ostatniej dawki badanych leków.
1 miesiąc
Stężenie amlodypiny w osoczu nieprzekształconym
Ramy czasowe: 24 godziny po podaniu w dniu 14
Próbkę krwi żylnej pobrano 24 godziny ± 1 godzinę po ostatniej dawce badanych leków (tj. w dniu 14). Próbkę krwi przetworzono na osocze i zmierzono stężenie amlodypiny za pomocą zwalidowanej metody chromatografii cieczowej i tandemowej spektrometrii mas (LC-MS/MS). Otrzymane stężenia, bez przekształcenia logarytmicznego, wykorzystano do porównania między ramionami amlodypina+celekoksyb i amlodypina+placebo w celu oceny wpływu celekoksybu na średnie stężenia amlodypiny w osoczu w stanie nieprzekształconym.
24 godziny po podaniu w dniu 14
Stężenie amlodypiny w osoczu przekształconym metodą logarytmiczną
Ramy czasowe: 24 godziny po podaniu w dniu 14
Próbkę krwi żylnej pobrano 24 godziny ± 1 godzinę po ostatniej dawce badanych leków (tj. w dniu 14). Próbkę krwi przetworzono na osocze i zmierzono stężenie amlodypiny przy użyciu zwalidowanej metody LC-MS/MS. Stężenia przekształcono logarytmicznie i wykorzystano do porównania między ramionami amlodypina+celekoksyb i amlodypina+placebo w celu oceny wpływu celekoksybu na średnie stężenia amlodypiny w osoczu przekształcone logarytmicznie.
24 godziny po podaniu w dniu 14

Inne miary wyników

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmiana stężenia kreatyniny w surowicy
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 14 dni
Od pacjentów pobrano krew do pomiaru kreatyniny podczas pierwszej wizyty przesiewowej (dzień od -10 do -14), na początku badania (dzień 0) oraz w dniach 7 i 14. Zmianę stężenia kreatyniny w surowicy obliczono odejmując wartość linii podstawowej od wartości końca leczenia (odnotowanej w dniu 14). Ujemna wartość zmiany stężenia kreatyniny w surowicy wskazuje na spadek stężenia kreatyniny, a wartość dodatnia na wzrost.
Wartość bazowa i 14 dni

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Kitov Pharma Ltd

Śledczy

  • Dyrektor Studium: J. Paul Waymack, MD, PhD, Kitov Pharma Ltd

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

3 listopada 2016

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

21 lipca 2017

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

21 lipca 2017

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

29 listopada 2016

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

29 listopada 2016

Pierwszy wysłany (Oszacować)

1 grudnia 2016

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

21 października 2019

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

27 września 2019

Ostatnia weryfikacja

1 września 2019

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • KIT-302-03-02
  • 2016-002214-47 (Numer EudraCT)

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj