Działanie Vidazy na migotanie przedsionków (AVIFA)

Badania genomiczne pacjentów z migotaniem przedsionków pozwoliły zidentyfikować polimorfizmy w regionach otaczających gen PITX2, co sugeruje, że może to być locus odpowiedzialne za migotanie przedsionków. Gen PITX2 jest niezbędny do ustalenia asymetrii między układowym a płucnym przepływem krwi, co jest bezwzględnie konieczne do prawidłowego funkcjonowania serca. Ponadto PITX2 jest wymagany do rozwoju mięśnia sercowego przedsionka. Badacze przeprowadzili analizę transkryptomiczną tkanek lewego przedsionka pacjentów z migotaniem przedsionków i zidentyfikowali geny, których ekspresja jest zmieniona w migotaniu przedsionków. Wśród dotkniętych genów ekspresja PITX2 jest silnie zmniejszona w lewym przedsionku pacjentów z migotaniem przedsionków. Ponadto badacze zaobserwowali, że region promotora PITX2 jest hipermetylowany u pacjentów z migotaniem przedsionków. Co ciekawe, metylacja DNA jest kluczowym aktorem ekspresji genów i bezpośrednio reguluje transkrypcję RNA albo bezpośrednio modulując wiązanie czynnika transkrypcyjnego (TF) z promotorami genów, albo modyfikując lokalne struktury chromatyny, ograniczając w ten sposób dostęp TF do DNA. Te modyfikacje epigenetyczne są odwracalne i dlatego stanowią interesujący cel terapeutyczny. Dlatego wiele związków, które hamują metylotransferazę DNA, jest obecnie testowanych w różnych modelach chorobowych. Dostępne są ostatnio zaprojektowane cząsteczki hipometylujące, takie jak 5'azacytydyna (Vidaza®, Celgen Inc.) lub 5-aza-2'-deoksycytydyna (Decitabine) (Dacogen®, Janssen Cilag). Badacze przeprowadzili wstępne badania nad wpływem decytabiny na metylację DNA i prawidłowy powrót funkcji serca w modelu SHR. Wyniki wskazują, że przewlekłe podawanie decytabiny poprawia profil arytmii poprzez zmniejszenie tachyarytmii, zwłóknienia, a także stresu oksydacyjnego w lewym przedsionku serca. Azacytydyna, która jest blisko spokrewniona z decytabiną, jest powszechnie stosowana w leczeniu ostrej białaczki i ma działanie przeciwnowotworowe poprzez wiele mechanizmów, w tym bezpośrednią cytotoksyczność komórek nowotworowych krwi i hipometylację DNA. Celem tego badania jest ocena wpływu azacytydyny na arytmię i zwłóknienie lewego przedsionka, które są dwoma głównymi fenotypowymi objawami migotania przedsionków u ludzi. Badacze wysuwają hipotezę, że azacytydyna zmniejsza metylację promotora PITX2 i zwiększa ekspresję PITX2. W związku z tym badacze spodziewają się złagodzenia czasu trwania potencjału czynnościowego przedsionków i zaobserwowania zmniejszenia zwłóknienia przedsionków.