Ação do Vidaza sobre a Fibrilação Atrial (AVIFA)

Estudos genômicos em pacientes com fibrilação atrial identificaram polimorfismos em regiões ao redor do gene PITX2, sugerindo que este poderia ser o locus responsável pela fibrilação atrial. O gene PITX2 é essencial para estabelecer a assimetria entre o fluxo sanguíneo sistêmico e pulmonar, o que é absolutamente necessário para o bom funcionamento do coração. Além disso, a PITX2 é necessária para o desenvolvimento do miocárdio atrial. Investigadores realizaram análise transcriptômica em tecidos do átrio esquerdo de pacientes com fibrilação atrial e identificaram genes cuja expressão é alterada na fibrilação atrial. Entre os genes afetados, a expressão de PITX2 está fortemente diminuída no átrio esquerdo de pacientes com fibrilação atrial. Além disso, os investigadores observaram que a região promotora de PITX2 é hipermetilada em pacientes com fibrilação atrial. Curiosamente, a metilação do DNA é um ator chave da expressão gênica e regula diretamente a transcrição do RNA, modulando diretamente a ligação do fator de transcrição (TF) aos promotores de genes ou modificando as estruturas locais da cromatina, limitando assim o acesso dos TFs ao DNA. Essas modificações epigenéticas são reversíveis e, portanto, representam um interessante alvo terapêutico. Portanto, muitos compostos que inibem a DNA metiltransferase são atualmente testados em diferentes modelos de doenças. Moléculas hipometilantes recentemente projetadas estão disponíveis, como a 5'azacitidina (Vidaza®, Celgen Inc.) ou a 5-aza-2'-desoxicitidina (Decitabina) (Dacogen®, Janssen Cilag). Os investigadores realizaram estudos preliminares sobre o efeito da Decitabina na metilação do DNA e na recuperação adequada da função cardíaca em um modelo SHR. Os resultados indicam que a entrega crônica de Decitabina melhora o perfil de arritmia reduzindo taquiarritmia, fibrose, bem como o estresse oxidativo em SHR do átrio esquerdo submetido A leucemia aguda é uma patologia rara com uma incidência de 4 por 100.000 na França. A azacitidina, intimamente relacionada à decitabina, é comumente utilizada no tratamento da leucemia aguda e possui efeito antineoplásico por meio de múltiplos mecanismos, incluindo citotoxicidade direta de células cancerígenas do sangue e hipometilação do DNA. O objetivo deste estudo é avaliar os efeitos da azacitidina também na arritmia e na fibrose do átrio esquerdo, que são as duas principais manifestações fenotípicas da fibrilação atrial em humanos. Os investigadores levantam a hipótese de que a azacitidina diminui a metilação do promotor de PITX2 e aumenta a expressão de PITX2. Portanto, os investigadores esperam melhorar a duração do potencial de ação do átrio e observar uma diminuição da fibrose do átrio.