Rozszerzone zastosowanie FOsfomycyny w leczeniu zapalenia pęcherza moczowego w podstawowej opiece zdrowotnej (EXFOCY)

1. WPROWADZENIE I UZASADNIENIE

   Zapalenie pęcherza moczowego jest najczęstszym problemem kobiet w podstawowej opiece zdrowotnej w Holandii (3,7% wszystkich konsultacji u kobiet).0 Kobiety są nieproporcjonalnie dotknięte około 70/1000 nowych zakażeń dolnych dróg moczowych (ZUM) rocznie, w porównaniu z 10/1000 nowych ZUM rocznie u mężczyzn.1 W Holandii oznacza to, że ponad 600 000 kobiet cierpi na ZUM każdego roku.

   Empiryczne leczenie infekcji dolnych dróg moczowych (ZUM) dotyczy Enterobacterales, aw szczególności E. coli, najbardziej rozpowszechnionego patogenu sprawczego. W Holandii obecnie lekiem pierwszego wyboru w przypadku niepowikłanego zapalenia pęcherza jest nitrofurantoina przez 5 dni (cztery razy dziennie po 50 mg lub dwa razy dziennie po 100 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu, głównie w zależności od dostępności w aptece), drugim wyborem jest fosfomycyna-trometamol (FT) w pojedynczej dawce, a trzecim wyborem jest trimetoprim przez 3 dni.1 FT jest coraz częściej przepisywany, prawdopodobnie dlatego, że jest łatwy w podawaniu, dobrze tolerowany i przyjazny dla pacjenta ze względu na krótszy czas leczenia. W dużej bazie danych przepisanych leków w podstawowej opiece zdrowotnej (region Utrechtu) obserwuje się wyraźny wzrost stosowania FT, ponieważ (w 2013 r.) FT stała się lekiem drugiego wyboru w leczeniu niepowikłanego zapalenia pęcherza moczowego, kosztem nitrofurantoiny (NIT) (obecnie lek pierwszego wyboru ) i trimetoprim (obecnie 3. wybór). FT jako lek drugiego wyboru jest znacznie częściej stosowany niż trimetoprim jako lek drugiego wyboru w 2013 r. (patrz ryc. 1 poniżej)

   W dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych, przeprowadzonych ponad 20 lat temu, skuteczność (w oparciu o objawy zgłaszane przez uczestników) pomiędzy pojedynczym darem FT w porównaniu z nitrofurantoiną cztery razy po 50 mg lub dwa razy dziennie po 100 mg przez 7 dni nie różniła się statystycznie istotnie.4,5 Jednak jedno z tych badań nie osiągnęło wymaganej liczby inkluzji, a zatem było niewystarczające 4, a drugie przeprowadzono w populacji, w której patogeny sprawcze miały wyższy poziom oporności na nitrofurantoinę niż zwykle w Holandii. 5 Niedawne randomizowane, kontrolowane badanie z randomizacją sugeruje, że pojedynczy dar FT jest mniej skuteczny w porównaniu z podawaniem trzy razy dziennie 100 mg nitrofurantoiny przez 5 dni w niepowikłanym zapaleniu pęcherza moczowego u kobiet niebędących w ciąży.3 W porównaniu z zaleceniami holenderskimi zastosowali wyższą dawkę nitrofurantoiny, zgłaszane przestrzeganie nitrofurantoiny było bardzo wysokie, a badanie obejmowało również pacjentów hospitalizowanych (7,4% badanej populacji), podczas gdy w Holandii nitrofurantoina na niepowikłane zapalenie pęcherza moczowego jest przepisywana prawie wyłącznie pacjentom ambulatoryjnym .3 Oznacza to, że wyniki tego badania mogą nie być w pełni uogólnione na sytuację w Holandii i wymagają ponownej oceny i możliwej optymalizacji leczenia fosfomycyną w ZUM.

   Chociaż zwykle przepisuje się go w pojedynczej dawce, optymalna dawka FT na zapalenie pęcherza moczowego jest nadal nieznana.3 Parametrem farmakodynamicznym najsilniej powiązanym ze skutecznością jest stosunek pola powierzchni pod krzywą do minimalnego stężenia hamującego (AUC/MIC). Wysoką międzyosobniczą zmienność stężeń FT w moczu u zdrowych ochotniczek obserwowano po jednorazowym podaniu FT ze stężeniem fosfomycyny w moczu poniżej wartości granicznej EUCAST u dwóch trzecich ochotniczek po 72 godzinach.8 Co więcej, modele pęcherza moczowego in vitro wykazały, że pojedyncza doustna dawka FT 3000 mg jest niewystarczająca do zabicia szczepów E. coli przy minimalnym stężeniu hamującym (MIC) > 4 mg/L w moczu. W konsekwencji pojedyncza dawka FT może być niewystarczająca i podejrzewa się, że przedłużone dawkowanie FT poprawia wyniki.8,7 Poza tym aktywność in vitro pojedynczej dawki FT na zapalenie pęcherza moczowego źle koreluje ze skutecznością bakteriologiczną in vivo, nawet przy użyciu rozcieńczenia agarowego, standardu odniesienia do oznaczania wrażliwości.3,9 Z tego powodu badania mające na celu ustalenie dawki u pacjentów klinicznych, takie jak w naszym badaniu, są niezbędne w przypadku zapalenia pęcherza moczowego.

   Podsumowując, obecne zalecenie dla holenderskich lekarzy pierwszego kontaktu polega na leczeniu niepowikłanego zapalenia pęcherza moczowego za pomocą 5-dniowej kuracji nitrofurantoiną (2x100 mg lub 4x50 mg dziennie). Nie wiadomo, czy pojedyncza dawka może być równie skuteczna i czy skuteczność FT mogłaby zostać poprawiona przez podanie dodatkowej dawki w 3. 28 dni.

   Dlatego zaprojektowaliśmy badanie równoważności/wyższości w leczeniu niepowikłanego zapalenia pęcherza moczowego w społeczności holenderskiej, w którym badacze porównują 1-dniowy i 3-dniowy schemat FT z 5-dniowym schematem nitrofurantoiny w celu zbadania wpływ na czas do ustąpienia objawów i wystąpienia nawrotu/nawrotu w ciągu 28 dni.

2. CELE

2.1. Podstawowy cel:

Aby zbadać wpływ różnych ramion leczenia na:

• liczba dni z całkowitym ustąpieniem objawów zapalenia pęcherza moczowego w okresie 28 dni 2.2. Cel drugorzędny:
• Wskaźnik niepowodzeń klinicznych w ciągu 28 dni, niezależnie od organizmu, który je spowodował
• Wskaźnik niepowodzenia mikrobiologicznego w dniu 28
• Wskaźnik nawrotów w dniu 28,
• Wskaźnik reinfekcji w dniu 28
• Szybkość zaostrzenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub urosepsy w dniu 28
• Wskaźnik przyjęć do szpitala w dniu 28
• Wskaźnik śmiertelności w dniu 28
• Występowanie (ciężkich) zdarzeń niepożądanych (w tym gorączki, biegunki, nudności, zapalenia pochwy, bólu głowy, zawrotów głowy) w dniu 7
• Samoopisowe przestrzeganie zaleceń terapeutycznych w dniu 7
• Zadowolenie z otrzymanego leczenia po 28 dniach
• Liczba dni absencji (z pracy zarobkowej lub wolontariatu)
• Korelacja między aktywnością in vivo i in vitro dla badanych terapii

• Jeśli pozwolą na to środki finansowe:

  • Farmakodynamiczna ocena pomiaru aktywności fosfomycyny in vitro dla E. coli i Klebsiella spp.
  • Drobnoustroje związane z niepowodzeniami klinicznymi zidentyfikowane metodami mikrobiologii molekularnej
  • Opracuj nowe metody identyfikacji ludzkich przeciwciał rozpoznających E. coli

2.3. hipotezy

Badacze przetestują następujące hipotezy związane z głównym celem:

1. Fosfomycyna w pojedynczej dawce nie ustępuje nitrofurantoinie,
2. Fosfomycyna w dwóch dawkach w 1. i 3. dniu nie ustępuje nitrofurantoinie
3. Fosfomycyna w dwóch dawkach w dniu 1 i 3 jest lepsza od fosfomycyny w pojedynczej dawce.

3. PROJEKT STUDIUM

Otwarte randomizowane badanie kliniczne typu non-inferiority/superiority. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1 do jednej z następujących grup:

A) Fosfomycyna w pojedynczej dawce w dniu 1 (FT1) B) Przedłużone stosowanie fosfomycyny przez 3 dni z dawką podaną w dniu 1 i 3 (FT1+3); C) Nitrofurantoina przez 5 kolejnych dni (2 razy dziennie po 100 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu (Furabid®) (NIT1-5)*

W przypadku niepowodzenia leczenia lekarz prowadzący będzie działał zgodnie ze swoimi standardami medycznymi. Ogólnie oznacza to, że zgodnie z profesjonalną oceną lekarza zaprzestanie się stosowania badanego leku i rozpocznie się podawanie innych antybiotyków.

4. BADANA POPULACJA 4.1 Populacja (baza) Badana populacja składa się z nieciężarnych (>=18 lat) dorosłych kobiet z zapaleniem pęcherza moczowego. Weźmie w nich udział 5-10 praktyk ogólnych. Przeciętna praktyka lekarska wykonuje rocznie około 8966 konsultacji (NIVEL), co oznacza co najmniej 165 ZUM u kobiet rocznie na praktykę lekarską. Zakłada się, że wśród wszystkich kwalifikujących się pacjentów wskaźnik włączenia wynosi 25-30%.

4.4 Obliczenie wielkości próby Badacze obliczyli wielkość próby zarówno pod kątem czasu trwania objawów, jak i niepowodzenia klinicznego, stosując obliczenia wielkości próby dla równoważności. Wielkość próby wynikała z niepowodzenia klinicznego. Założenia dotyczące czasu trwania objawów to odchylenie standardowe 2,2 dnia10, klinicznie istotny margines równoważności 0,8 dnia, dwustronna alfa 0,017, moc 90% i 20% utrata sprawności z powodu skośności parametru wyniku i potencjalnie brak danych wynikowych, co dało łączną wielkość próby 741 (247 na ramię).

Założenia dotyczące niepowodzenia klinicznego to odsetek niepowodzeń w 28. dniu na poziomie 7,5% na podstawie danych dostarczonych przez Julius Huisartsen Netwerk, klinicznie istotny margines równoważności 7,5%, dwustronna alfa 0,017 i moc 80%, co dało całkowita wielkość próby 777 (259 na ramię).

Dlatego badacze zamierzają zarejestrować łącznie 777 pacjentów. Badacze nie wzięli pod uwagę brakujących danych dotyczących wyników dla tego punktu końcowego, ponieważ dane te będą pochodzić z dokumentacji medycznej lekarza rodzinnego z krótkim okresem obserwacji. Wielkość próby została obliczona dla analiz non-inferiority i zapewnia wystarczającą moc dla analiz wyższości.

6. PRODUKT BADANY

6.1 Nazwa i opis badanego produktu(ów) 6.1.1 Fosfomycyna Fosfomycyna jest analogiem fosfoenolopirogronianu (PEP) wytwarzanym przez Streptomyces spp. Wykazuje działanie bakteriobójcze, przede wszystkim poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii (peptydoglikanu). W Holandii fosfomycyna jest dostępna doustnie jako fosfomycyna-trometamol (Monuril). Fosfomycyna-trometamol jest identyczna z fosfomycyną-trometaminą. Fosfomycyna-trometamol jest pochodną fosfomycyny kwasu fosforowego, dostępną w jednodawkowej saszetce zawierającej białe granulki. Jedna saszetka zawiera 5,63 g fosfomycyny-trometamolu, co odpowiada 3000 mg fosfomycyny.

6.1.2 Nitrofurantoina Nitrofurantoina należy do grupy nitrofuranów. Zarówno nitrofurantoina, jak i jej metabolity wykazują działanie przeciwbakteryjne, które nasila się w środowisku kwaśnym. Nitrofurantoina jest redukowana do (aktywnych) metabolitów przez enzymy bakteryjne. Te metabolity hamują enzymy bakteryjne, które są niezbędne do metabolizmu energetycznego i hamują syntezę białek bakteryjnych poprzez wiązanie się z rybosomami. Aktywne stężenia terapeutyczne są osiągane tylko w moczu, a nie w innych tkankach. Kilku producentów wytwarza generyczną nitrofurantoinę w stałej postaci doustnej. Istnieją trzy różne preparaty: postać makrokrystaliczna, monohydrat nitrofurantoiny (mikrokryształy) oraz mieszanina makrokryształów (75%) i 25% monohydratu zawarta w matrycy żelowej o opóźnionym uwalnianiu (Furabid®). W tej próbie będzie używany tylko Furabid®. Makrokryształy są wolniej rozpuszczane i wchłaniane w porównaniu do monohydratu.

6.4 Podsumowanie znanych i potencjalnych zagrożeń i korzyści 6.4.1 Fosfomycyna Fosfomycyna jest przeciwwskazana u pacjentów ze znaną nadwrażliwością, ale ogólnie uważa się ją za bezpieczną. Ryzyko alergii jest bardzo niskie.19 Najczęstsze są łagodne i samoograniczające się zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka, nudności, bóle brzucha i niestrawność. Zgłaszano bóle głowy, zawroty głowy, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie pochwy, nadkażenia bakteryjne i grzybicze. Przejściowe zmiany laboratoryjne dotyczą wszystkich serii krwi (neutropenia, eozynofilia, niedokrwistość, mała liczba płytek krwi, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, bilirubina), ale nie niewydolności nerek.20 Pełną listę działań niepożądanych można znaleźć w ChPL i broszurze badacza.

6.4.2 Nitrofurantoina Nitrofurantoina jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), reakcjami ze strony płuc lub wątroby lub neuropatią obwodową w wywiadzie, nadwrażliwością na nitrofuran, ostrą porfirią, niedoborem G6PD, noworodkami (<3 mnd). Częste działania niepożądane obejmują nadkażenie grzybami lub opornymi bakteriami w układzie moczowo-płciowym, łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe i (tymczasowe) łysienie. Pełną listę możliwych działań niepożądanych można znaleźć w ChPL.

6.5 Opis i uzasadnienie drogi podania i dawkowania 6.5.1 Fosfomycyna W Holandii zarejestrowano FT jako pojedynczą dawkę doustną w leczeniu objawowego ZUM w dniu 29 marca 1990 r.21 Przed rejestracją przeprowadzono w USA 3 badania kliniczne nad fosfomycyną-trometaminą (=trometamol fosfomycyny), które wykazały bezpieczeństwo i skuteczność.22 Fosfomycyna była wcześniej sprzedawana jako fosfomycyna-wapń, ale ze względu na niską biodostępność nie jest zarejestrowana w Holandii ani na arenie międzynarodowej.23 Fosfomycyna jest również zarejestrowana jako podawana dożylnie, fosfomycyna-disodowa (w Holandii zarejestrowana jako ) do leczenia powikłanego ZUM, zapalenia kości i szpiku, zakażeń szpitalnych, zakażeń dolnych dróg oddechowych, bakteryjnego zapalenia opon mózgowych lub bakteriemii w połączeniu z jednym z powyższych zakażeń. Jest wskazany tylko wtedy, gdy użycie powszechnie stosowanych antybiotyków uzna się za niewłaściwe lub gdy te antybiotyki zawiodły.24 6.5.2 Nitrofurantoina W Holandii nitrofurantoina jest dostępna w 1) postaci o przedłużonym uwalnianiu w kapsułkach po 100 mg, 2) w postaci makrokrystalicznej w kapsułkach po 50 mg i 100 mg oraz 3) w zawiesinie 10 mg/ml (100 ml na dawkę).

7. PRODUKT NIEOBJĘTY BADANIEM

Nie dotyczy.

8. METODY

8.2 Randomizacja, zaślepienie i przydział leczenia

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej fosfomycynę FT1:FT1+3:NF1-5 w stosunku 1:1:1. Randomizacja zostanie przeprowadzona przez zespół badawczy UMCU po uzyskaniu świadomej zgody. Randomizacja zostanie przeprowadzona centralnie i wygenerowana komputerowo za pośrednictwem eCRF. Sekwencja randomizacji jest tworzona przez oprogramowanie komputerowe przy użyciu randomizacji bloków o nierównym rozmiarze bloków.

8.3 Procedury badawcze

Lekarz rodzinny pacjenta zweryfikuje kryteria kwalifikacji. Kwalifikujący się pacjenci zainteresowani udziałem w badaniu otrzymają od lekarza rodzinnego formularz informacyjny dla pacjenta dotyczący badania oraz link do filmu informacyjnego. Kwalifikujący się pacjenci otrzymają telefon od zespołu badawczego UMCU w sprawie procedury świadomej zgody. Jeśli chcesz udać się do apteki po badany lek. Jeśli stosowane jest leczenie skojarzone, a farmaceuta biorący udział w badaniu nie jest stałym farmaceutą pacjentki, farmaceuta prowadzący badanie poprosi swojego stałego farmaceutę o przegląd leków. Pacjent jest proszony o wyrażenie na to zgody. W przypadku braku zgody na udział w badaniu pacjent otrzyma antybiotyki zgodnie z zaleceniami lekarza pierwszego kontaktu.

Jeśli pacjent wyrazi zgodę na udział w badaniu, zespół badawczy UMCU wykona następujące procedury badawcze:

• Randomizuj pacjenta
• Poinformuj lekarza rodzinnego, farmaceutę i laboratorium Saltro o udziale i przydziale oraz poproś lekarza rodzinnego o przesłanie próbek moczu do laboratorium Saltro.
• Wypełnij eCRF
• Zarejestruj uczestnika w aplikacji mobilnej

Dane uzupełniające będą gromadzone przez aplikację badawczą na telefony komórkowe. Przez kolejne 28 dni do uczestników będzie wysyłane codzienne powiadomienie z trzema dodatkowymi kwestionariuszami w dniu 0, dniu 7 (zdarzenia niepożądane i przestrzeganie zaleceń lekarskich) oraz dniu 28 (absencja, satysfakcja z leczenia, przyjęcie do szpitala). Uczestnikom, którzy nie będą mogli korzystać z aplikacji mobilnej, zostanie zapewniona alternatywa w postaci dziennika papierowego, zawierającego te same pytania i cotygodniowe kontakty telefoniczne w celu uzyskania dalszych danych. Zawartość aplikacji mobilnej i zadania na dzień przedstawiono w załączniku 1. Drugorzędowe punkty końcowe i SAE, których nie można zgłosić (terminowo) za pomocą aplikacji mobilnej, zostaną zebrane przez lekarza pierwszego kontaktu (np. śmiertelność, hospitalizacja, odmiedniczkowe zapalenie nerek).

8.4 Wycofanie się z poszczególnych przedmiotów Uczestnicy mogą w każdej chwili opuścić badanie z dowolnej przyczyny bez żadnych konsekwencji. Uczestnicy zostaną poproszeni o podanie przyczyny rezygnacji, ale nie są zobowiązani do jej ujawnienia. Uczestnicy, którzy chcą wycofać się z badania, zostaną poproszeni o pozwolenie na uzyskanie danych kontrolnych z dokumentacji medycznej dla drugorzędowych punktów końcowych. Badacz może podjąć decyzję o wycofaniu uczestnika z leczenia z nagłych przyczyn medycznych. Do pilnych przyczyn medycznych należą: zdarzenie niepożądane wymagające natychmiastowej zmiany badanego leku (np. reakcja alergiczna) lub komplikacja medyczna (np. odmiedniczkowe zapalenie nerek, urosepsa), które wymagają zmiany badanego leku. W takich przypadkach uczestnik jest jednak nadal proszony o udział w codziennym wypełnianiu kwestionariuszy.

8.4.1 Szczególne kryteria wycofania (jeśli dotyczy) Brak określonych kryteriów 8.4.2 Zastąpienie poszczególnych uczestników po wycofaniu się Wycofani uczestnicy nie zostaną zastąpieni, ponieważ obliczenie wielkości próby już to uwzględnia.

9. RAPORTY DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA 9.1. Tymczasowe wstrzymanie ze względu na bezpieczeństwo uczestników Jest wysoce nieprawdopodobne, aby ze względu na bezpieczeństwo uczestników konieczne było wstrzymanie badania. Jeśli jednak tak się stanie, wówczas zgodnie z sekcją 10, podsekcją 4 WMO, sponsor zawiesi badanie, jeśli istnieją wystarczające podstawy, że kontynuacja badania zagrozi zdrowiu lub bezpieczeństwu uczestnika. Sponsor bez zbędnej zwłoki powiadomi akredytowany METC o tymczasowym zatrzymaniu, podając przyczynę takiego działania. Badanie zostanie zawieszone w oczekiwaniu na kolejną pozytywną decyzję akredytowanego METC. Badacz zadba o to, aby wszyscy uczestnicy byli na bieżąco informowani.

9.5. Komitet ds. Bezpieczeństwa Badanie to jest przeprowadzane na (ogólnie) zdrowej populacji w podstawowej opiece zdrowotnej. Istnieje duże doświadczenie w populacji zarówno nitrofurantoiny, jak i fosfomycyny. Oba związki są uważane za bezpieczne. Z tych powodów DSMB nie jest konieczne. Zamiast tego do akredytowanego METC i właściwego organu zostanie przesłany roczny raport o bezpieczeństwie (patrz 9.3)

10. ANALIZA STATYSTYCZNA

10.1. Podstawowy parametr(y) badania Czas trwania braku objawów zapalenia pęcherza moczowego zostanie przeanalizowany przy użyciu analizy regresji liniowej, skorygowanej o zmienną stratyfikacyjną praktyki lekarza rodzinnego. Domniemane naruszenia założenia o homoskedastyczności będą korygowane za pomocą odpornych błędów standardowych. Dla każdego porównania zostaną obliczone różnice w czasie trwania objawów zapalenia pęcherza z odpowiednimi 98,3% przedziałami ufności (w celu uwzględnienia wielu testów). Równoważność zostanie przetestowana dla pojedynczej dawki FT w porównaniu z nitrofurantoiną i podwójnej dawki FT w porównaniu z nitrofurantoiną, przy zastosowaniu marginesu równoważności wynoszącego 0,8 dnia, a wyższość zostanie przetestowana dla podwójnej dawki FT w porównaniu z pojedynczą dawką FT. Dlatego zostanie użyta dwustronna alfa. Zostaną przeanalizowane dwie różne populacje: populacja z zamiarem leczenia (ITT) oraz populacja możliwa do oceny mikrobiologicznej zgodnie z protokołem. Populacja ITT obejmuje wszystkich pacjentów włączonych do badania. Z analizy per-protocol wykluczono pacjentów z ujemnym wynikiem posiewu moczu bezpośrednio przed rozpoczęciem antybiotykoterapii oraz pacjentów, którzy otrzymali nową antybiotykoterapię od czasu leczenia eksperymentalnego.

10.2. Parametr(y) badania drugorzędowego Częstość niepowodzeń klinicznych, niepowodzeń mikrobiologicznych, nawrotów, ponownych infekcji, całkowitego przestrzegania zaleceń terapeutycznych, zaostrzenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub posocznicy moczowej, hospitalizacji lub śmiertelności zostanie przeanalizowana przy użyciu uogólnionych modeli liniowych, dostosowanych do zmiennej stratyfikacyjnej Praktyka lekarza pierwszego kontaktu , przy użyciu dwumianowej funkcji łączenia identyfikacji i zostanie przedstawiona jako różnica ryzyka z 98,3% przedziałem ufności. Różnice w czasie trwania zdarzeń niepożądanych, liczbie dni absencji, w obrębie populacji, która jest zatrudniona (w tym wolontariat) lub studiuje oraz stopień zadowolenia z otrzymanego leczenia w skali od 1 do 5 będą obliczane dla każdego porównania i będą być zgłaszane z odpowiednimi 98,3% przedziałami ufności. Opisana zostanie częstość występowania i charakter ciężkich zdarzeń niepożądanych.

Korelacja między aktywnością in vivo i in vitro zostanie zgłoszona jako zgodność kategoryczna i zasadnicza, co odbywa się oddzielnie dla badanych terapii.

10.3. Inne parametry badania Przyrostowe różnice w kosztach i wynikach zdrowotnych (dni z dolegliwościami) zostaną porównane pomiędzy 3 różnymi terapiami i wykreślone na płaszczyźnie opłacalności / granicy opłacalności. Analiza niepewności zostanie przeprowadzona za pomocą procedury ładowania początkowego.

10.4. Analiza pośrednia (jeśli dotyczy) Nie dotyczy. Analiza pośrednia nie zostanie przeprowadzona.

10,5. Brakujące dane Brakujące obserwacje z powodu utraty obserwacji zostaną zbadane w celu określenia zarówno ich zakresu, jak i tego, czy brakuje ich przypadkowo, czy też ma to przyczynę strukturalną. W przypadku braku danych rozważone zostanie zastosowanie odpowiednich technik wielokrotnej imputacji. Procesy zarządzania danymi będą obejmować sprawdzanie danych odstających i nietypowych wzorców danych.

11. WZGLĘDY ETYCZNE

11.1 Oświadczenie dotyczące przepisów Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej 64. Zgromadzenia Ogólnego WMA, Fortaleza, Brazylia, październik 2013, wytycznymi ICH GCP E6(R2) oraz zgodnie z ustawą o badaniach medycznych z udziałem ludzi (WMO ).

11.2 Rekrutacja i zgoda

Asystenci w uczestniczących praktykach ogólnych są instruowani, aby informować pacjentów o badaniu EXFOCY, gdy kobieta szuka pomocy w zapaleniu pęcherza moczowego.

Podczas wizyty lekarz rodzinny sprawdza, czy pacjent spełnia kryteria włączenia i czy nie występują kryteria wykluczenia. Lekarz pierwszego kontaktu pyta, czy pacjent zasadniczo chciałby wziąć udział w badaniu, i przepisuje receptę na badany lek, która jest przesyłana cyfrowo do centralnej apteki lub drukowana i wręczana pacjentowi.

Czekając na wynik testu paskowego w domu, można przeczytać informacje o badaniu (list pacjenta i formularz świadomej zgody), a także obejrzeć film informacyjny o badaniu. Czas oczekiwania to zazwyczaj kilka godzin.

Kwalifikujący się pacjenci zostaną wezwani przez zespół badawczy UMCU do procedury świadomej zgody. Po podpisaniu świadomej zgody pacjent zostanie losowo przydzielony do jednego z trzech ramion i otrzyma numer badania. Pod okiem zespołu badawczego UMCU pobierana jest mobilna aplikacja badawcza i wspólnie sprawdzają, czy działa poprawnie. Następnie pacjent jest kierowany do apteki w celu uzyskania badanego leku.

Jeśli pacjent początkowo zgodził się na udział, ale ma wątpliwości i nie chce uczestniczyć w aptece, recepta na badany lek zostanie zinterpretowana jako recepta na nitrofurantoinę (aktualny lek pierwszego wyboru w przypadku zapalenia pęcherza moczowego).

11.3 Sprzeciw osób nieletnich lub ubezwłasnowolnionych (jeśli dotyczy) Nie dotyczy.

11.4 Ocena korzyści i ryzyka, pokrewieństwo grupowe Badacze badają 3 ramiona. Zarówno fosfomycyna, jak i nitrofurantoina są już często stosowane w zapaleniu pęcherza moczowego, więc ryzyko jest niewielkie, ale korzyści dla ramienia FT1+3 mogą być ogromne.

Korzyści dla NIT1-5 polegają na tym, że jest to obecnie pierwszy wybór. Korzyści dla FT1 polegają na tym, że jest to najbardziej przyjazny pacjentowi schemat dawkowania z kilkoma skutkami ubocznymi i prawdopodobnie nie gorszy niż NIT1-5.

Korzyści dla FT1+3 polegają na tym, że nadal jest to schemat dawkowania przyjazny dla pacjenta z kilkoma skutkami ubocznymi i prawdopodobnie lepszy od FT1.

Ryzyko związane z NIT1-5 to działania niepożądane i większe ryzyko pominięcia pigułki ze względu na dużą liczbę przyjmowanych tabletek (N=10).

Ryzyko dla FT1 to skutki uboczne i potencjalnie niższa skuteczność niż NIT1-5. Ryzyko dla FT1+3 to większe ryzyko działań niepożądanych w porównaniu z FT1.

12.6 Zasady publicznego ujawniania i publikowania Rejestracja badania prospektywnego zostanie przeprowadzona przed włączeniem pierwszego pacjenta w celu spełnienia wymagań Międzynarodowego Komitetu Redaktorów Czasopism Medycznych.

Po zakończeniu badania wyniki zostaną opublikowane w recenzowanym czasopiśmie.

Wszystkie wyniki są interesujące na poziomie krajowym i międzynarodowym, biorąc pod uwagę debatę na temat pojedynczej dawki fosfomycyny, a zapalenie pęcherza moczowego jest tak często obserwowanym problemem.

Badanie w jak największym stopniu przypomina obecną praktykę kliniczną w Holandii, dzięki czemu wyniki można łatwo interpretować i umieszczać w kontekście krajowym.

Przed rozpoczęciem tego badania NHG zostanie poinformowany o badaniu. Wyniki tego badania będą aktywnie przekazywane lekarzom pierwszego kontaktu i pomogą w opracowaniu zaktualizowanych holenderskich wytycznych NHG dotyczących ZUM.

13. STRUKTURALNA ANALIZA RYZYKA

13.1 Potencjalne kwestie budzące obawy Patrz sekcja 13.2 Synteza

13.2. Synteza Nitrofurantoina jest obecnie antybiotykiem pierwszego wyboru, a fosfomycyna jest obecnie antybiotykiem drugiego wyboru w niepowikłanym zapaleniu pęcherza moczowego. Oba związki są często przepisywane w podstawowej opiece zdrowotnej w Holandii i ogólnie oba są uważane za bezpieczne dla badanej populacji.

Z punktu widzenia skuteczności pojedyncza dawka fosfomycyny została uznana za niegorszą niż nitrofurantoina z równą skutecznością w leczeniu niepowikłanego ZUM na podstawie badań z pewnymi problemami jakościowymi. W 2018 roku Huttner i in. 2018, że fosfomycyna jest gorsza od nitrofurantoiny, ale nie wiadomo, czy to odkrycie odnosi się również do holenderskiej podstawowej opieki zdrowotnej. Dlatego uzasadniona jest ponowna ocena i możliwa optymalizacja leczenia fosfomycyną w ZUM.

Wszystkie ramiona badania mają określone zalety i możliwe wady. FT1: Na podstawie badań PK/PD pojedyncza dawka FT może być niewystarczająca. Parametrem farmakodynamicznym najsilniej powiązanym ze skutecznością jest stosunek pola powierzchni pod krzywą do minimalnego stężenia hamującego (AUC/MIC). Z tego powodu możliwe jest, że dłuższe lub wyższe dawki FT poprawiają wyniki. Ponadto u zdrowych ochotniczek po jednorazowym podaniu FT ze stężeniem fosfomycyny w moczu poniżej wartości granicznej EUCAST u dwóch trzecich ochotniczek po 72 godzinach zaobserwowano dużą zmienność osobniczą stężeń FT w moczu u zdrowych ochotniczek. Jest jednak bardzo przyjazna dla pacjenta ze względu na proste dawkowanie i ograniczone skutki uboczne, co może wyjaśniać, dlaczego FT jest coraz częściej stosowana w leczeniu niepowikłanego ZUM.

FT1+3: Wydłużona dawka fosfomycyny może mieć wyższą skuteczność niż pojedyncza dawka FT z wyżej wymienionego powodu, ale także mieć większą szansę na skutki uboczne.

NIT1-5: Jest pierwszym wyborem i prawdopodobnie ma najwyższą skuteczność, ale jest to również najdłuższa kuracja z większością tabletek.

Wskaźniki oporności na fosfomycynę i nitrofurantoinę są podobne i niskie (odsetek oporności 1% i 2% w podstawowej opiece zdrowotnej w 2018 r.) i nie faworyzuje fosfomycyny ani nitrofurantoiny.

Podsumowując, obecne zalecenie dla holenderskich lekarzy pierwszego kontaktu polega na leczeniu niepowikłanego zapalenia pęcherza moczowego za pomocą 5-dniowej kuracji nitrofurantoiną (co najmniej 10 tabletek) i nie wiadomo, czy pojedyncza dawka czy 2 dawki FT w ciągu 3 dni mogą być równie skuteczne.