Erweiterte Verwendung von FOsfomycin zur Behandlung von CYstitis in der Primärversorgung (EXFOCY)

1. EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG

   Zystitis ist das häufigste Problem in der Primärversorgung in den Niederlanden für Frauen (3,7 % aller Konsultationen bei Frauen).0 Frauen sind mit etwa 70/1000 neuen Infektionen der unteren Harnwege (HWI) pro Jahr überproportional betroffen, verglichen mit 10/1000 neuen HWI pro Jahr bei Männern.1 In den Niederlanden bedeutet dies, dass mehr als 600.000 Frauen jedes Jahr an einer HWI erkranken.

   Die empirische Behandlung von Infektionen der unteren Harnwege (UTI) zielt auf Enterobacterales und insbesondere auf E.coli, den am weitesten verbreiteten Erreger. In den Niederlanden ist Nitrofurantoin für 5 Tage (viermal täglich 50 mg oder zweimal täglich 100 mg in Retardform, hauptsächlich abhängig von der Verfügbarkeit in der Apotheke) Nitrofurantoin für 5 Tage, die zweite Wahl ist Fosfomycin-Trometamol (FT) in einer Einzeldosis und die dritte Wahl ist Trimethoprim für 3 Tage.1 FT wird zunehmend verschrieben, wahrscheinlich weil sie aufgrund ihrer kürzeren Behandlungsdauer einfach zu verabreichen, gut verträglich und patientenfreundlich ist. In einer großen Datenbank verschriebener Medikamente in der Grundversorgung (Region Utrecht) gibt es einen deutlichen Anstieg des FT-Einsatzes, seit (2013) FT auf Kosten von Nitrofurantoin (NIT) (jetzt 1. Wahl) zur 2. Wahl für die Behandlung von unkomplizierter Zystitis wurde ) und Trimethoprim (jetzt 3. Wahl). FT als zweite Wahl wird 2013 viel häufiger verwendet als Trimethoprim als zweite Wahl (siehe Abbildung 1, unten)

   In zwei randomisierten kontrollierten Studien, die vor mehr als 20 Jahren durchgeführt wurden, unterschied sich die Wirksamkeit (basierend auf den von den Teilnehmern berichteten Symptomen) zwischen einer einzelnen Gabe von FT im Vergleich zu Nitrofurantoin viermal 50 mg oder zweimal täglich 100 mg für 7 Tage nicht statistisch signifikant.4,5 Eine dieser Studien erreichte jedoch nicht die erforderliche Anzahl von Einschlüssen und war daher zu schwach 4 und die andere wurde in einer Population durchgeführt, in der verursachende Pathogene eine höhere Resistenz gegen Nitrofurantoin aufwiesen als in den Niederlanden üblich. 5 Eine kürzlich durchgeführte randomisierte kontrollierte Open-Label-Studie legt nahe, dass eine einmalige Gabe von FT weniger wirksam ist als dreimal täglich 100 mg Nitrofurantoin für 5 Tage bei unkomplizierter Zystitis bei nicht schwangeren Frauen.3 Im Vergleich zur niederländischen Empfehlung wendeten sie eine höhere Nitrofurantoin-Dosis an, die berichtete Nitrofurantoin-Adhärenz war sehr hoch, und die Studie umfasste auch stationäre Patienten (7,4 % der Studienpopulation), während in den Niederlanden Nitrofurantoin für unkomplizierte Zystitis fast ausschließlich ambulanten Patienten verschrieben wird .3 Dies impliziert, dass die Ergebnisse dieser Studie möglicherweise nicht vollständig auf die niederländische Situation verallgemeinerbar sind und eine Neubewertung und mögliche Optimierung der Behandlung von HWI mit Fosfomycin erfordern.

   Obwohl normalerweise in einer Einzeldosis verschrieben, ist die optimale Dosis von FT für Zystitis noch unbekannt.3 Der pharmakodynamische Parameter, der am stärksten mit der Wirksamkeit verbunden ist, ist das Verhältnis Fläche unter der Kurve/minimale Hemmkonzentration (AUC/MIC). Eine hohe interindividuelle Variabilität der FT-Konzentrationen im Urin bei gesunden weiblichen Freiwilligen wurde nach einer einmaligen Gabe von FT mit Fosfomycin-Konzentrationen im Urin unterhalb des EUCAST-Grenzwerts bei zwei Dritteln der Freiwilligen nach 72 Stunden beobachtet.8 Darüber hinaus haben In-vitro-Blasenmodelle gezeigt, dass eine einzelne Dosis von oralem FT 3000 mg nicht ausreicht, um E.coli-Stämme mit einer minimalen Hemmkonzentration (MIC) von > 4 mg/l im Urin abzutöten. Folglich kann eine Einzeldosis FT unzureichend sein, und es wird vermutet, dass eine längere Gabe von FT die Ergebnisse verbessert.8,7 Außerdem korreliert die In-vitro-Aktivität einer Einzeldosis FT gegen Zystitis schlecht mit der bakteriologischen In-vivo-Wirksamkeit, selbst bei Verwendung von Agarverdünnung, einem Referenzstandard für Empfindlichkeitstests.3,9 Aus diesem Grund sind Dosisfindungsstudien an klinischen Patienten wie in unserer Studie bei Zystitis unverzichtbar.

   Zusammenfassend lautet die aktuelle Empfehlung für niederländische Hausärzte, eine unkomplizierte Zystitis mit einer 5-tägigen Behandlung mit Nitrofurantoin (2 x 100 mg oder 4 x 50 mg täglich) zu behandeln. Es ist nicht bekannt, ob eine Einzeldosis gleich wirksam sein könnte und ob die Wirksamkeit von FT durch eine zusätzliche Dosis am 3. Tag verbessert werden könnte. Die Wirksamkeit spiegelt die Schnelligkeit wider, mit der die Beschwerden verschwinden, und die Wahrscheinlichkeit, innerhalb derer kein Rezidiv oder Rezidiv einer Zystitis oder Pyelonephritis auftritt 28 Tage.

   Wir entwarfen daher eine Nicht-Unterlegenheits-/Überlegenheitsstudie zur Behandlung von unkomplizierter Zystitis in der niederländischen Gemeinschaft, in der die Forscher eine 1-tägige und 3-tägige FT-Behandlung mit einer 5-tägigen Nitrofurantoin-Behandlung vergleichen, um dies zu untersuchen Auswirkung auf die Zeit bis zum Abklingen der Symptome und dem Auftreten eines Rezidivs/Rückfalls innerhalb von 28 Tagen.

2. ZIELE

2.1. Hauptziel:

Untersuchung der Wirkung der verschiedenen Behandlungsarme auf:

• die Anzahl der Tage mit vollständiger Auflösung der Blasenentzündungssymptome innerhalb von 28 Tagen 2.2. Nebenziel(e):
• Rate des klinischen Versagens innerhalb von 28 Tagen, unabhängig vom verursachenden Organismus
• Rate des mikrobiologischen Versagens am Tag 28
• Rückfallquote am 28. Tag,
• Reinfektionsrate am 28. Tag
• Verschlechterungsrate der Pyelonephritis oder Urosepsis am 28. Tag
• Rate der Krankenhauseinweisungen an Tag 28
• Sterblichkeitsrate am 28. Tag
• Auftreten von (schweren) unerwünschten Ereignissen (einschließlich Fieber, Durchfall, Übelkeit, Vaginitis, Kopfschmerzen, Schwindel) an Tag 7
• Selbstberichtete Therapietreue an Tag 7
• Zufriedenheit mit der erhaltenen Behandlung nach 28 Tagen
• Die Anzahl der Fehltage (von bezahlter Arbeit oder ehrenamtlicher Arbeit)
• Korrelation zwischen In-vivo- und In-vitro-Aktivität für die Prüfbehandlungen

• Wenn es die Finanzierung zulässt:

  • Eine pharmakodynamische Bewertung der In-vitro-Aktivitätsmessung von Fosfomycin für E. coli und Klebsiella spp.
  • Mit molekularmikrobiologischen Methoden identifizierte Mikroorganismen, die mit klinischem Versagen assoziiert sind
  • Entwicklung neuer Ansätze zur Identifizierung menschlicher Antikörper, die E. coli erkennen

2.3. Hypothesen

Die Ermittler testen die folgenden Hypothesen in Bezug auf das primäre Ziel:

1. Fosfomycin in einer Einzeldosis ist Nitrofurantoin nicht unterlegen,
2. Fosfomycin in zwei Dosierungen an Tag 1 und 3 ist Nitrofurantoin nicht unterlegen
3. Fosfomycin in zwei Dosierungen an Tag 1 und 3 ist Fosfomycin in einer Einzeldosis überlegen.

3. STUDIENDESIGN

Eine offene, randomisierte klinische Nicht-Unterlegenheits-/Überlegenheitsstudie. Die Patienten werden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert entweder:

A) Fosfomycin in einer Einzeldosis am ersten Tag (FT1) B) Erweiterte Anwendung von Fosfomycin über drei Tage mit einer Dosis am ersten und dritten Tag (FT1+3); C) Nitrofurantoin für 5 aufeinanderfolgende Tage (2 mal täglich 100 mg in Form mit langsamer Freisetzung (Furabid®) (NIT1-5)*

Bei Therapieversagen handelt der behandelnde Arzt nach seinen medizinischen Standards. Im Allgemeinen bedeutet dies, dass die Studienmedikation abgesetzt und mit anderen Antibiotika nach fachmännischem Ermessen des Arztes begonnen wird.

4. STUDIENPOPULATION 4.1 Population (Basis) Die Studienpopulation besteht aus nicht schwangeren erwachsenen Frauen (>=18 Jahre) mit Zystitis. 5-10 Hausarztpraxen werden teilnehmen. Eine durchschnittliche Allgemeinpraxis führt etwa 8966 Beratungstermine pro Jahr durch (NIVEL), was mindestens 165 Harnwegsinfektionen bei Frauen pro Allgemeinpraxis pro Jahr bedeutet. Von allen in Frage kommenden Patienten wird eine Einschlussrate von 25-30 % angenommen.

4.4 Berechnung der Stichprobengröße Die Prüfärzte führten Berechnungen der Stichprobengröße sowohl für die Dauer der Symptome als auch für das klinische Versagen durch, wobei sie Berechnungen der Stichprobengröße für die Nichtunterlegenheit verwendeten. Die Stichprobengröße wurde durch klinisches Versagen bestimmt. Annahmen für die Dauer der Symptome waren eine Standardabweichung von 2,2 Tagen10, eine klinisch relevante Nichtunterlegenheitsspanne von 0,8 Tagen, ein zweiseitiges Alpha von 0,017, eine Power von 90 % und ein Effizienzverlust von 20 % aufgrund einer Schiefe des Ergebnisparameters und möglicherweise fehlende Ergebnisdaten, die eine Gesamtstichprobengröße von 741 (247 pro Arm) ergaben.

Annahmen für klinisches Versagen waren eine Versagensrate am Tag 28 von 7,5 %, basierend auf den vom Julius Huisartsen Network bereitgestellten Daten, eine klinisch relevante Nicht-Unterlegenheitsmarge von 7,5 %, ein zweiseitiges Alpha von 0,017 und eine Power von 80 %, was a ergab Gesamtprobengröße von 777 (259 pro Arm).

Daher wollen die Forscher insgesamt 777 Patienten aufnehmen. Die Prüfärzte berücksichtigten fehlende Outcome-Daten für diesen Endpunkt nicht, da diese Daten aus den Krankenakten des Hausarztes mit einem kurzen Nachbeobachtungszeitraum abgeleitet werden. Die Stichprobengröße wurde für die Nicht-Unterlegenheitsanalysen berechnet und stellt eine ausreichende Aussagekraft für die Überlegenheitsanalysen sicher.

6. PRÜFPRODUKT

6.1 Name und Beschreibung des/der Prüfpräparate(s) 6.1.1 Fosfomycin Fosfomycin ist ein Phosphoenolpyruvat (PEP)-Analogon, das von Streptomyces spp. produziert wird. Es hat eine bakterizide Wirkung, hauptsächlich durch Hemmung der bakteriellen Zellwand (Peptidoglykan)-Synthese. In den Niederlanden ist Fosfomycin oral als Fosfomycin-Trometamol (Monuril) erhältlich. Fosfomycin-Trometamol ist identisch mit Fosfomycin-Trometamol. Fosfomycin-Trometamol ist ein Phosphorsäurederivat von Fosfomycin, erhältlich in einem Einzeldosisbeutel mit weißem Granulat. Ein Beutel enthält 5,63 g Fosfomycin-Trometamol, entsprechend 3000 mg Fosfomycin.

6.1.2 Nitrofurantoin Nitrofurantoin gehört zur Gruppe der Nitrofurane. Sowohl Nitrofurantoin als auch seine Metaboliten haben eine antibakterielle Aktivität, die unter sauren Bedingungen verstärkt wird. Nitrofurantoin wird durch bakterielle Enzyme zu (aktiven) Metaboliten reduziert. Diese Metaboliten hemmen bakterielle Enzyme, die für den Energiestoffwechsel essentiell sind, und hemmen die bakterielle Proteinsynthese, indem sie an Ribosomen binden. Aktive therapeutische Konzentrationen werden nur im Urin und nicht in anderen Geweben erreicht. Mehrere Hersteller stellen generisches Nitrofurantoin in fester oraler Form her. Es gibt drei verschiedene Formulierungen: eine makrokristallisierte Form, Nitrofurantoin-Monohydrat (Mikrokristalle) und eine Mischung aus Makrokristallen (75 %) und Monohydrat 25 %), enthalten in einer Gelmatrix mit verzögerter Freisetzung (Furabid®). In diesem Test wird nur Furabid® verwendet. Makrokristalle werden im Vergleich zum Monohydrat langsamer aufgelöst und absorbiert.

6.4 Zusammenfassung bekannter und potenzieller Risiken und Vorteile 6.4.1 Fosfomycin Fosfomycin ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit kontraindiziert, gilt jedoch allgemein als sicher. Das allergische Risiko ist sehr gering.19 Leichte und selbstlimitierende Magen-Darm-Störungen wie Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen und Dyspepsie sind am häufigsten. Kopfschmerzen, Schwindel, Infektionen der oberen Atemwege, Vaginitis, bakterielle und Pilz-Superinfektionen wurden berichtet. Vorübergehende Laborveränderungen betreffen alle Blutserien (Neutropenie, Eosinophilie, Anämie, niedrige Thrombozytenzahl, erhöhte Leberenzyme, Bilirubin), aber keine Niereninsuffizienz.20 Eine vollständige Liste der Nebenwirkungen finden Sie in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und der Prüfarztbroschüre.

6.4.2 Nitrofurantoin Nitrofurantoin ist kontraindiziert bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), einer Vorgeschichte von Lungen- oder Leberreaktionen oder peripherer Neuropathie, Überempfindlichkeit gegenüber Nitrofuranen, akuter Porphyrie, G6PD-Mangel, Neugeborenen (< 3 Monate). Häufige Nebenwirkungen sind Superinfektionen durch Pilze oder resistente Bakterien im Urogenitaltrakt, benigne intrakranielle Hypertonie und (vorübergehender) Haarausfall. Eine vollständige Liste möglicher Nebenwirkungen finden Sie in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

6.5 Beschreibung und Begründung des Verabreichungswegs und der Dosierung 6.5.1 Fosfomycin In den Niederlanden wurde FT als orale Einzeldosis für symptomatische HWI am 29. März 1990 registriert21 Vor der Registrierung wurden in den USA 3 klinische Studien mit Fosfomycin-Trometamol (=Fosfomycin-Trometamol) durchgeführt, die die Sicherheit und Wirksamkeit belegten.22 Fosfomycin wurde früher als Fosfomycin-Calcium vermarktet, ist aber aufgrund der geringen Bioverfügbarkeit weder in den Niederlanden noch international registriert.23 Fosfomycin ist auch als intravenös verabreichtes Fosfomycin-Dinatrium (in den Niederlanden als Fomicyt registriert) registriert ) zur Behandlung von komplizierten HWI, Osteomyelitis, nosokomialen Infektionen, Infektionen der unteren Atemwege, bakterieller Meningitis oder Bakteriämie in Verbindung mit einer der oben genannten Infektionen. Es ist nur indiziert, wenn es als unangemessen erachtet wird, die üblicherweise verwendeten Antibiotika zu verwenden, oder wenn diese Antibiotika versagt haben.24 6.5.2 Nitrofurantoin In den Niederlanden ist Nitrofurantoin erhältlich in 1) einer Formulierung mit langsamer Freisetzung in Kapseln von 100 mg, 2) in makrokristalliner Form in Kapseln von 50 mg und 100 mg und 3) in einer Suspension von 10 mg/ml (100 ml pro Dosis).

7. NICHT PRÜFPRODUKT

Unzutreffend.

8. METHODEN

8.2 Randomisierung, Verblindung und Behandlungszuweisung

Die Teilnehmer werden auf Fosfomycin FT1:FT1+3:NF1-5 im Verhältnis 1:1:1 randomisiert. Die Randomisierung wird vom UMCU-Studienteam nach Einholung der Einverständniserklärung durchgeführt. Die Randomisierung erfolgt zentral und computergeneriert über den eCRF. Die Randomisierungssequenz wird durch Computersoftware unter Verwendung von Block-Randomisierung mit ungleicher Blockgröße erstellt.

8.3 Studienablauf

Der Hausarzt des Patienten überprüft die Eignungskriterien. Geeignete Patienten, die an der Teilnahme an der Studie interessiert sind, erhalten vom Hausarzt den Patienteninformationsbogen der Studie sowie einen Link zu einem Informationsvideo. Geeignete Patienten erhalten einen Telefonanruf vom UMCU-Studienteam für das Verfahren der informierten Zustimmung. Wenn Sie in die Apotheke gehen, um das Studienmedikament zu erhalten. Wenn eine Co-Medikation verwendet wird und der Studienapotheker nicht der reguläre Apotheker der Patientin ist, wird die Studienapothekerin eine Medikationsübersicht von ihrem regulären Apotheker anfordern. Dazu wird der Patient um sein Einverständnis gebeten. Wird keine Einwilligung zur Teilnahme an der Studie erteilt, erhält der Patient Antibiotika gemäß der ärztlichen Verordnung.

Wenn der Patient der Studienteilnahme zustimmt, führt das UMCU-Studienteam die folgenden Studienverfahren durch:

• Randomisieren Sie den Patienten
• Benachrichtigen Sie den Hausarzt, den Apotheker und das Saltro-Labor über die Teilnahme und Vergabe und fordern Sie den Hausarzt auf, Urinproben an das Saltro-Labor zu senden.
• Füllen Sie den eCRF aus
• Registrieren Sie den Teilnehmer für die mobile Anwendung

Follow-up-Daten werden durch eine Forschungsanwendung für Mobiltelefone gesammelt. In den folgenden 28 Tagen wird den Teilnehmern eine tägliche Benachrichtigung mit drei zusätzlichen Fragebögen an Tag 0, Tag 7 (Nebenwirkungen und Therapietreue) und Tag 28 (Absentismus, Behandlungszufriedenheit, Krankenhauseinweisung) zugesandt. Für Teilnehmer, die die mobile Anwendung nicht nutzen können, wird die Alternative eines Papiertagebuchs mit denselben Fragen und wöchentlichen Telefonkontakten zur Verfügung gestellt, um die Folgedaten zu erhalten. Der Inhalt der mobilen Anwendung und Aufgaben pro Tag ist in Anhang 1 angegeben. Sekundäre Endpunkte und SUEs, die nicht (zeitgerecht) mit der mobilen Anwendung gemeldet werden können, werden vom Hausarzt gesammelt (z. B. Sterblichkeit, Krankenhauseinweisung, Pyelonephritis).

8.4 Austritt einzelner Probanden Die Teilnehmer können die Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen verlassen, wenn sie dies ohne Konsequenzen wünschen. Die Teilnehmer werden gebeten, den Grund für den Rücktritt anzugeben, sind aber nicht verpflichtet, diesen offenzulegen. Teilnehmer, die sich von der Studie zurückziehen möchten, werden um Erlaubnis gebeten, Follow-up-Daten aus den Krankenakten für sekundäre Endpunkte zu erhalten. Der Prüfarzt kann beschließen, einen Teilnehmer aus dringenden medizinischen Gründen von der Behandlung zurückzuziehen. Zu den dringenden medizinischen Gründen gehören: ein UE, das einen sofortigen Wechsel der Studienmedikation erfordert (z. allergische Reaktion) oder eine medizinische Komplikation (z. Pyelonephritis, Urosepsis), die eine Änderung der Studienmedikation erfordert. In diesen Fällen wird der Teilnehmer dennoch aufgefordert, sich an der täglichen Beantwortung der Fragebögen zu beteiligen.

8.4.1 Spezifische Kriterien für den Widerruf (falls zutreffend) Keine spezifischen Kriterien anwendbar 8.4.2 Ersatz einzelner Fächer nach Rücktritt Ausgeschiedene Teilnehmer werden nicht ersetzt, da dies bereits in der Fallzahlberechnung berücksichtigt ist.

9. SICHERHEITSMELDUNG 9.1. Vorübergehende Unterbrechung aus Gründen der Sicherheit der Probanden Es ist höchst unwahrscheinlich, dass die Studie aus Gründen der Sicherheit der Probanden abgebrochen werden muss. Ist dies jedoch der Fall, setzt der Sponsor gemäß § 10 Abs. 4 WMO die Studie aus, wenn hinreichende Gründe dafür vorliegen, dass die Fortsetzung der Studie die Gesundheit oder Sicherheit des Probanden gefährden wird. Der Sponsor wird das akkreditierte METC unverzüglich über eine vorübergehende Einstellung unter Angabe des Grundes für eine solche Maßnahme informieren. Die Studie wird bis zu einer weiteren positiven Entscheidung des akkreditierten METC ausgesetzt. Der Ermittler wird dafür sorgen, dass alle Teilnehmer auf dem Laufenden gehalten werden.

9.5. Sicherheitsausschuss Diese Studie wird an einer (allgemein) gesunden Population in der Primärversorgung durchgeführt. Sowohl mit Nitrofurantoin als auch mit Fosfomycin liegen umfangreiche Erfahrungen in der Bevölkerung vor. Beide Verbindungen gelten als sicher. Aus diesen Gründen ist ein DSMB nicht erforderlich. Stattdessen wird ein jährlicher Sicherheitsbericht an das akkreditierte METC und die zuständige Behörde gesendet (siehe 9.3).

10. STATISTISCHE ANALYSE

10.1. Primäre(r) Studienparameter Die Dauer des Fehlens von Blasenentzündungssymptomen wird unter Verwendung einer linearen Regressionsanalyse analysiert, angepasst an die Stratifizierungsvariable Hausarztpraxis. Mutmaßliche Verletzungen der Annahme der Homoskedastizität werden mit robusten Standardfehlern korrigiert. Unterschiede in der Dauer der Blasenentzündungssymptome mit entsprechenden 98,3 %-Konfidenzintervallen (um Mehrfachtests zu berücksichtigen) werden für jeden Vergleich berechnet. Die Nichtunterlegenheit wird für Einzeldosis-FT vs. Nitrofurantoin und Doppeldosis-FT vs. Nitrofurantoin getestet, wobei eine Nichtunterlegenheitsspanne von 0,8 Tagen verwendet wird, und die Überlegenheit wird für Doppeldosis-FT vs. Einzeldosis-FT getestet. Daher wird ein zweiseitiges Alpha verwendet. Es werden zwei verschiedene Populationen analysiert: die Intention-to-treat (ITT)-Population und die mikrobiologisch auswertbare Per-Protocol-Population. Die ITT-Population umfasst alle Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden. Die Per-Protocol-Analyse schließt Patienten mit einer negativen Urinkultur unmittelbar vor Beginn der Antibiotikabehandlung und Patienten aus, die seit der Prüfbehandlung eine neue Antibiotikabehandlung erhalten haben.

10.2. Sekundäre Studienparameter Die Raten für klinisches Versagen, mikrobiologisches Versagen, Schübe, Reinfektionen, vollständige selbstberichtete Therapietreue, Verschlimmerung der Pyelonephritis oder Urosepsis, Krankenhauseinweisungen oder Mortalität werden unter Verwendung verallgemeinerter linearer Modelle analysiert, angepasst an die Stratifizierungsvariable der Hausarztpraxis , unter Verwendung einer Binomialidentifikationsfunktion und wird als Risikodifferenz mit einem Konfidenzintervall von 98,3 % ausgewiesen. Unterschiede in der Dauer unerwünschter Ereignisse, der Fehltage, innerhalb der erwerbstätigen (einschließlich ehrenamtlich tätigen) oder studierenden Bevölkerung und der Grad der Zufriedenheit mit der erhaltenen Behandlung auf einer Skala von 1 bis 5 werden für jeden Vergleich und Wille berechnet mit entsprechenden 98,3 %-Konfidenzintervallen angegeben werden. Das Auftreten und die Art schwerer unerwünschter Ereignisse werden beschrieben.

Die Korrelation zwischen In-vivo- und In-vitro-Aktivität wird als kategoriale und wesentliche Übereinstimmung gemeldet, was für die Prüfbehandlungen separat erfolgt.

10.3. Andere Studienparameter Inkrementelle Unterschiede in den Kosten und Gesundheitsergebnissen (Tage mit Beschwerden) werden zwischen den 3 verschiedenen Behandlungen verglichen und in einer Kosten-Wirksamkeits-Ebene / Kosten-Wirksamkeits-Grenze aufgetragen. Die Unsicherheitsanalyse wird mit einem Bootstrap-Verfahren durchgeführt.

10.4. Zwischenanalyse (falls zutreffend) Nicht zutreffend. Es wird keine Zwischenanalyse durchgeführt.

10.5. Fehlende Daten Fehlende Beobachtungen aufgrund von Nachverfolgungsverlusten werden sowohl auf ihr Ausmaß als auch darauf untersucht, ob sie zufällig fehlen oder einen strukturellen Grund haben. Bei fehlenden Daten wird der Einsatz geeigneter multipler Imputationsverfahren erwogen. Die Datenverwaltungsprozesse umfassen die Überprüfung auf Datenausreißer und ungewöhnliche Datenmuster.

11. ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN

11.1 Erklärung zu Vorschriften Die Studie wird gemäß den Prinzipien der Deklaration der 64. WMA-Generalversammlung von Helsinki, Fortaleza, Brasilien, Oktober 2013, der ICH GCP E6(R2)-Richtlinie und in Übereinstimmung mit dem Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO) durchgeführt ).

11.2 Rekrutierung und Zustimmung

Assistenzkräfte in teilnehmenden Hausarztpraxen sind angewiesen, Patienten über die EXFOCY-Studie zu informieren, wenn eine Frau Hilfe wegen Blasenentzündung sucht.

Während des Termins prüft der Hausarzt, ob der Patient die Einschlusskriterien erfüllt und keine Ausschlusskriterien vorliegen. Der Hausarzt fragt, ob der Patient grundsätzlich teilnehmen möchte und stellt ein Studienmedikament-Rezept aus, das digital an die Zentralapotheke gesendet oder ausgedruckt dem Patienten ausgehändigt wird.

Während Sie zu Hause auf das Teststreifenergebnis warten, können Informationen zur Studie gelesen (Patientenbrief und Einverständniserklärung) und ein Informationsvideo zur Studie angesehen werden. Die Wartezeit beträgt in der Regel ein paar Stunden.

Geeignete Patienten werden vom UMCU-Studienteam zum Verfahren der Einwilligung nach Aufklärung einberufen. Nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung wird der Patient zufällig einem der drei Arme zugeordnet und erhält eine Studiennummer. Unter Aufsicht des UMCU-Studienteams wird die mobile Forschungsanwendung heruntergeladen und gemeinsam überprüft, ob sie ordnungsgemäß funktioniert. Der Patient wird dann an die Apotheke überwiesen, um die Studienmedikation zu erhalten.

Wenn der Patient ursprünglich der Teilnahme zugestimmt hat, aber Bedenken hat und nicht teilnehmen möchte, wenn er in der Apotheke ankommt, wird die Verschreibung des Studienmedikaments als Verschreibung von Nitrofurantoin interpretiert (derzeit erste Wahl bei Zystitis).

11.3 Einspruch Minderjähriger oder handlungsunfähiger Personen (falls zutreffend) Entfällt.

11.4 Nutzen-Risiko-Bewertung, Gruppenzugehörigkeit Die Untersucher untersuchen 3 Arme. Sowohl Fosfomycin als auch Nitrofurantoin werden bereits häufig bei Zystitis eingesetzt, sodass die Risiken gering sind, der Nutzen für den FT1+3-Arm jedoch groß sein könnte.

Vorteile für NIT1-5 sind, dass es derzeit erste Wahl ist. Vorteile für FT1 sind, dass dies das patientenfreundlichste Dosierungsschema mit wenigen Nebenwirkungen ist und NIT1-5 möglicherweise nicht unterlegen ist.

Vorteile für FT1+3 sind, dass es immer noch ein patientenfreundliches Dosierungsschema mit wenigen Nebenwirkungen ist und FT1 möglicherweise überlegen ist.

Risiken für NIT1-5 sind Nebenwirkungen und ein erhöhtes Risiko, eine Pille zu vergessen, aufgrund der hohen Zahl, die eingenommen werden muss (N=10).

Risiken für FT1 sind Nebenwirkungen und möglicherweise eine geringere Wirksamkeit als NIT1-5. Risiken für FT1+3 sind ein höheres Risiko für Nebenwirkungen im Vergleich zu FT1.

12.6 Offenlegungs- und Veröffentlichungsrichtlinie Die Registrierung prospektiver Studien erfolgt vor der Aufnahme des ersten Patienten, um die Anforderungen des The International Committee of Medical Journal Editor zu erfüllen.

Nach Abschluss der Studie werden die Ergebnisse in einem Peer-Review-Journal veröffentlicht.

Alle Ergebnisse sind national und international von Interesse, wenn man bedenkt, dass die Diskussion um eine Einzeldosis Fosfomycin und Blasenentzündungen ein so häufig beobachtetes Problem sind.

Die Studie ähnelt so weit wie möglich der aktuellen klinischen Praxis in den Niederlanden, sodass die Ergebnisse leicht interpretiert und in den nationalen Kontext gestellt werden können.

Vor Beginn dieser Studie wird die NHG über die Studie informiert. Die Ergebnisse dieser Studie werden den Hausärzten aktiv mitgeteilt und dazu beitragen, eine aktualisierte niederländische NHG-Richtlinie zu Harnwegsinfekten zu gestalten.

13. STRUKTURIERTE RISIKOANALYSE

13.1 Potenzielle Probleme Siehe Abschnitt 13.2 Synthese

13.2. Synthese Nitrofurantoin ist derzeit das Antibiotikum der ersten Wahl und Fosfomycin die derzeitige zweite Wahl bei unkomplizierter Zystitis. Beide Verbindungen werden in den Niederlanden häufig in der Primärversorgung verschrieben und beide gelten im Allgemeinen als sicher für die untersuchte Population.

Aus Sicht der Wirksamkeit wurde eine Einzeldosis Fosfomycin gegenüber Nitrofurantoin bei gleicher Wirksamkeit bei der Behandlung von unkomplizierten Harnwegsinfektionen auf der Grundlage von Studien mit einigen Qualitätsproblemen als nicht unterlegen angesehen. Im Jahr 2018 wurde von Huttner et al. 2018, dass Fosfomycin Nitrofurantoin unterlegen ist, aber es ist nicht bekannt, ob dieser Befund auch für die niederländische Grundversorgung gelten würde. Daher ist eine Neubewertung und mögliche Optimierung der Behandlung von HWI mit Fosfomycin gerechtfertigt.

Alle Studienarme haben besondere Vor- und mögliche Nachteile. FT1: Basierend auf PK/PD-Studien kann eine Einzeldosis FT unzureichend sein. Der pharmakodynamische Parameter, der am stärksten mit der Wirksamkeit verbunden ist, ist das Verhältnis Fläche unter der Kurve/minimale Hemmkonzentration (AUC/MIC). Aus diesem Grund ist es möglich, dass eine längere oder höhere Dosierung von FT die Ergebnisse verbessert. Zusätzlich wurde eine hohe interindividuelle Variabilität der FT-Konzentrationen im Urin bei gesunden weiblichen Freiwilligen nach einer einmaligen Gabe von FT mit Fosfomycin-Konzentrationen im Urin unterhalb des EUCAST-Grenzwerts bei zwei Dritteln der Freiwilligen nach 72 Stunden beobachtet. Es ist jedoch aufgrund seiner einfachen Dosierung und begrenzten Nebenwirkungen sehr patientenfreundlich, was erklären könnte, warum FT zunehmend zur Behandlung von unkomplizierten HWI eingesetzt wird.

FT1+3: Eine verlängerte Dosis von Fosfomycin könnte aus den oben genannten Gründen eine höhere Wirksamkeit haben als eine Einzeldosis von FT, aber auch eine höhere Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen haben.

NIT1-5: Ist die 1. Wahl und hat möglicherweise die höchste Wirksamkeit, aber es ist auch die längste Behandlung mit den meisten Pillen.

Die Resistenzraten für Fosfomycin und Nitrofurantoin sind ähnlich und niedrig (1 % und 2 % Resistenzrate in der Primärversorgung im Jahr 2018) und begünstigen weder Fosfomycin noch Nitrofurantoin.

Zusammenfassend lautet die aktuelle Empfehlung für niederländische Hausärzte, unkomplizierte Zystitis mit einer 5-tägigen Behandlung mit Nitrofurantoin (mindestens 10 Tabletten) zu behandeln, und es ist nicht bekannt, ob eine Einzeldosis oder 2 Dosen FT in 3 Tagen gleich wirksam sein könnten.