Utvidet bruk av FOsfomycin for behandling av cystitt i primærhelsetjenesten (EXFOCY)

1. INNLEDNING OG BEGRUNDELSE

   Blærebetennelse er det vanligste problemet i primærhelsetjenesten i Nederland for kvinner (3,7 % av alle konsultasjoner hos kvinner).0 Kvinner rammes uforholdsmessig med rundt 70/1000 nye urinveisinfeksjoner (UVI) per år, sammenlignet med 10/1000 nye UVI per år for menn.1 I Nederland betyr dette at mer enn 600 000 kvinner lider av UVI hvert år.

   Empirisk behandling av nedre urinveisinfeksjon (UTI) retter seg mot Enterobacterales og spesielt E.coli, det mest utbredte forårsakende patogenet. I Nederland er den nåværende førstevalgsbehandlingen for ukomplisert blærebetennelse nitrofurantoin i 5 dager (fire ganger daglig 50mg eller to ganger daglig 100mg i slow release form, hovedsakelig avhengig av tilgjengelighet på apoteket), andrevalget er fosfomycin-trometamol (FT) i en enkelt dose og tredjevalget er trimetoprim i 3 dager.1 FT foreskrives i økende grad, sannsynligvis fordi det er enkelt å administrere, godt tolerert og pasientvennlig på grunn av dets kortere behandlingsvarighet. I en stor database med forskrevne legemidler i primærhelsetjenesten (Utrecht-regionen) er det en klar økning i bruk av FT siden (i 2013) FT ble 2. valg for behandling av ukomplisert blærebetennelse, på bekostning av nitrofurantoin (NIT) (nå 1. valg). ) og trimetoprim (nå 3. valg). FT som andrevalg er mye hyppigere brukt enn trimetoprim som andrevalg i 2013 (se figur 1 nedenfor)

   I to randomiserte kontrollerte studier, utført for mer enn 20 år siden, skilte ikke effekten (basert på deltakerrapporterte symptomer) mellom en enkelt gave av FT sammenlignet med nitrofurantoin fire ganger 50 mg eller to ganger daglig 100 mg i 7 dager statistisk signifikant.4,5 Likevel oppfylte ikke en av disse studiene det nødvendige antallet inkluderinger og var derfor understyrket 4, og den andre ble utført i en populasjon der kausative patogener hadde høyere nivåer av resistens mot nitrofurantoin enn det som er vanlig i Nederland. 5 En nylig åpen, randomisert kontrollert studie antyder at en enkelt gave av FT er mindre effektiv sammenlignet med tre ganger daglig 100 mg nitrofurantoin i 5 dager for ukomplisert blærebetennelse hos ikke-gravide kvinner.3 Sammenlignet med den nederlandske anbefalingen påførte de en høyere dose nitrofurantoin, rapportert nitrofurantoin-adherens var svært høy, og studien inkluderte også innlagte pasienter (7,4 % av studiepopulasjonen), mens nitrofurantoin for ukomplisert blærebetennelse nesten utelukkende foreskrives til polikliniske pasienter i Nederland. .3 Dette innebærer at funnene i denne studien kanskje ikke er fullt generaliserbare til den nederlandske situasjonen, og krever en revurdering og mulig optimalisering av fosfomycinbehandling for UVI.

   Selv om den vanligvis foreskrives i en enkelt dose, er den optimale dosen av FT for blærebetennelse fortsatt ukjent.3 Den farmakodynamiske parameteren som er sterkest knyttet til effektivitet, er forholdet arealet under kurven / minimal hemmende konsentrasjon (AUC/MIC). Høy interindividuell variasjon i urin-FT-konsentrasjoner hos friske kvinnelige frivillige ble observert etter en enkeltgave-FT med fosfomycinkonsentrasjoner i urinen under EUCAST-bruddpunktet hos to tredjedeler av de frivillige etter 72 timer. Dessuten har in vitro blæremodeller vist at en enkelt dose oral FT 3000mg er utilstrekkelig til å drepe E.coli-stammer med en minimal hemmende konsentrasjon (MIC)>4mg/L i urin. Følgelig kan en enkeltdose FT være utilstrekkelig og det er mistanke om at utvidet dosering av FT forbedrer resultatene.8,7 Dessuten korrelerer in vitro-aktivitet av en enkeltdose FT for blærebetennelse dårlig til in vivo bakteriologisk effekt, selv når man bruker agarfortynning, en referansestandard for følsomhetstesting.3,9 Av den grunn er dosefinnende studier hos kliniske pasienter som i vår studie uunnværlige for blærebetennelse.

   Oppsummert er gjeldende anbefaling for nederlandske fastleger å behandle ukomplisert blærebetennelse med en 5-dagers kur med nitrofurantoin (2x100mg eller 4x50mg daglig). Det er ukjent om en enkelt dose kan være like effektiv og om effekten av FT kan forbedres med en tilleggsdose på dag 3. Effekten reflekterer hvor raskt plagene forsvinner og sannsynligheten for ikke å utvikle tilbakefall eller tilbakefall av blærebetennelse eller pyelonefritt i løpet av 28 dager.

   Vi utformet derfor en non-inferioritets-/overlegenhetsstudie for behandling av ukomplisert blærebetennelse i det nederlandske samfunnet, der etterforskerne sammenligner en 1-dagers og 3-dagers regime med FT med en 5-dagers kur med nitrofurantoin for å undersøke effekt på tid til opphør av symptomer og forekomst av tilbakefall/tilbakefall innen 28 dager.

2. MÅL

2.1. Hovedmål:

For å undersøke effekten av de forskjellige behandlingsarmene på:

• antall dager med full oppløsning av blærebetennelsessymptomer i løpet av 28 dager 2.2. Sekundære mål:
• Frekvens for klinisk svikt innen 28 dager, uavhengig av den forårsakende organismen
• Frekvens for mikrobiologisk svikt på dag 28
• Hyppighet av tilbakefall på dag 28,
• Frekvens for reinfeksjoner på dag 28
• Frekvensen av forverring til pyelonefritt eller urosepsis på dag 28
• Antall sykehusinnleggelser på dag 28
• Dødelighet på dag 28
• Forekomst av (alvorlige) bivirkninger (inkludert feber, diaré, kvalme, vaginitt, hodepine, svimmelhet) på dag 7
• Selvrapportert terapitilslutning på dag 7
• Tilfredshet med behandlingen mottatt etter 28 dager
• Antall dager med fravær (fra lønnet arbeid eller frivillig arbeid)
• Korrelasjon mellom in vivo og in vitro aktivitet for undersøkelsesbehandlingene

• Hvis finansieringen tillater:

  • En farmakodynamisk evaluering av in vitro aktivitetsmåling av fosfomycin for E. coli og Klebsiella spp.
  • Mikroorganismer assosiert med klinisk svikt som identifisert med molekylær mikrobiologiske metoder
  • Utvikle nye tilnærminger for å identifisere humane antistoffer som gjenkjenner E. coli

2.3. Hypoteser

Etterforskerne vil teste følgende hypoteser knyttet til hovedmålet:

1. Fosfomycin i en enkelt dose er ikke dårligere enn nitrofurantoin,
2. Fosfomycin i to doser på dag 1 og 3 er ikke dårligere enn nitrofurantoin
3. Fosfomycin i to doser på dag 1 og 3 er bedre enn fosfomycin i en enkelt dose.

3. STUDIEDESIGN

En åpen, randomisert klinisk studie uten mindreverdighet/overlegenhet. Pasienter vil bli randomisert i forholdet 1:1:1 til ett av:

A) Fosfomycin i en enkelt dose på dag én (FT1) B) Forlenget bruk av fosfomycin i løpet av tre dager med en dose gitt på dag én og tre (FT1+3); C) Nitrofurantoin i 5 påfølgende dager (2 ganger daglig 100 mg i slow release form (Furabid®) (NIT1-5)*

Ved behandlingssvikt vil behandlende lege handle i henhold til sine medisinske standarder. Generelt innebærer dette at studiemedisinering vil bli opphørt og andre antibiotika vil bli startet i henhold til legens faglige vurdering.

4. STUDIEPOPULASJON 4.1 Populasjon (base) Studiepopulasjonen består av ikke-gravide voksne (>=18 år) kvinner med blærebetennelse. 5-10 allmennpraksiser vil delta. En gjennomsnittlig allmennpraksis utfører omtrent 8966 konsultasjonsmomenter i året (NIVEL), noe som innebærer minst 165 UVI hos kvinner per allmennpraksis årlig. Av alle kvalifiserte pasienter antas en inkluderingsrate på 25-30 %.

4.4 Beregning av prøvestørrelse Undersøkerne utførte prøvestørrelsesberegning for både varighet av symptomer og klinisk svikt ved å bruke prøvestørrelsesberegninger for ikke-mindreverdighet. Prøvestørrelsen ble drevet av klinisk svikt. Forutsetninger for varighet av symptomer var et standardavvik på 2,2 dager10, klinisk relevant non-inferioritetsmargin på 0,8 dager, tosidig alfa på 0,017, kraft på 90 % og 20 % tap av effektivitet på grunn av skjevheter i utfallsparameteren og potensielt manglende utfallsdata, som ga en total prøvestørrelse på 741 (247 per arm).

Forutsetninger for klinisk svikt var en feilrate på dag 28 på 7,5 % basert på data levert av Julius Huisartsen Netwerk, klinisk relevant non-inferiority margin på 7,5 %, tosidig alfa på 0,017 og kraft på 80 %, som ga en total prøvestørrelse på 777 (259 per arm).

Derfor tar etterforskerne sikte på å registrere 777 pasienter totalt. Etterforskerne tok ikke hensyn til manglende utfallsdata for dette endepunktet siden disse dataene vil bli hentet fra fastlegens journaler med en kort oppfølgingsperiode. Prøvestørrelsen er beregnet for ikke-mindreverdighetsanalysene, og sikrer tilstrekkelig kraft til overlegenhetsanalysene.

6. UNDERSØKELSESPRODUKT

6.1 Navn og beskrivelse av undersøkelsesprodukt(er) 6.1.1 Fosfomycin Fosfomycin er en fosfoenolpyruvat (PEP) analog som produseres av Streptomyces spp.. Det har en bakteriedrepende virkning, først og fremst ved å hemme bakteriell cellevegg (peptidoglykan) syntese. I Nederland er Fosfomycin oralt tilgjengelig som fosfomycin-trometamol (Monuril). Fosfomycin-trometamol er identisk med fosfomycin-trometamol. Fosfomycin-trometamol er et fosforsyrederivat av fosfomycin, tilgjengelig i en enkeltdosepose som inneholder hvite granuler. En pose inneholder 5,63 g fosfomycin-trometamol, tilsvarende 3000 mg fosfomycin.

6.1.2 Nitrofurantoin Nitrofurantoin tilhører gruppen nitrofuraner. Både nitrofurantoin og dets metabolitter har antibakteriell aktivitet, som forsterkes under sure forhold. Nitrofurantoin reduseres til (aktive) metabolitter av bakterielle enzymer. Disse metabolittene hemmer bakterielle enzymer som er essensielle for energimetabolismen og hemmer bakteriell proteinsyntese ved å binde seg til ribosomer. Aktive terapeutiske konsentrasjoner nås kun i urin og ikke i annet vev. Flere produsenter produserer generisk nitrofurantoin i fast oral form. Det finnes tre forskjellige formuleringer: en makrokrystallisert form, nitrofurantoinmonohydrat (mikrokrystaller) og en blanding av makrokrystaller (75%) og monohydrat 25%) inneholdt i en gelmatrise med forsinket frigjøring (Furabid®) I denne løypa vil kun Furabid® bli brukt. Makrokrystaller oppløses og absorberes langsommere sammenlignet med monohydratet.

6.4 Sammendrag av kjente og potensielle risikoer og fordeler 6.4.1 Fosfomycin Fosfomycin er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet, men anses generelt som trygt. Den allergiske risikoen er svært lav.19 Milde og selvbegrensende gastrointestinale forstyrrelser, som diaré, kvalme, magesmerter og dyspepsi er de vanligste. Hodepine, svimmelhet, øvre luftveisinfeksjoner, vaginitt, bakterie- og soppsuperinfeksjoner er rapportert. Forbigående laboratorieendringer gjelder alle blodserier (nøytropeni, eosinofili, anemi, lavt antall blodplater, økte leverenzymer, bilirubin), men ingen nyresvikt.20 En fullstendig liste over bivirkninger finnes i preparatomtalen og etterforskerbrosjyren.

6.4.2 Nitrofurantoin Nitrofurantoin er kontraindisert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/min), tidligere lunge- eller leverreaksjoner eller perifer nevropati, overfølsomhet av nitrofuranen, akutt porfyri, G6PD-mangel, nyfødte (<3 mnd). Vanlige bivirkninger inkluderer superinfeksjon med sopp eller resistente bakterier i urogenitalkanalen, benign intrakraniell hypertensjon og (midlertidig) alopecia. En fullstendig liste over mulige bivirkninger finner du i preparatomtalen.

6.5 Beskrivelse og begrunnelse av administrasjonsvei og dosering 6.5.1 Fosfomycin I Nederland har FT blitt registrert som en oral enkeltdose for symptomatisk UVI, 29. mars 1990.21 Før registrering ble det utført 3 kliniske studier på fosfomycin-trometamin (=fosfomycin-trometamol) i USA, som viser sikkerhet og effekt.22 Fosfomycin har vært markedsført som fosfomycin-kalsium tidligere, men som følge av lav biotilgjengelighet er det ikke registrert i Nederland og heller ikke internasjonalt.23 Fosfomycin er også registrert som en intravenøs administrering, fosfomycin-dinatrium (i Nederland registrert som Fomicyt ) for behandling av komplisert UVI, osteomyelitt, nosokomiale infeksjoner, nedre luftveisinfeksjoner, bakteriell meningitt eller bakteriemi i forbindelse med en av infeksjonene ovenfor. Det er kun indikert når det anses upassende å bruke de vanlig brukte antibiotika eller når disse antibiotika har mislyktes.24 6.5.2 Nitrofurantoin I Nederland er nitrofurantoin tilgjengelig i 1) en saktefrigjørende formulering i kapsler på 100 mg, 2) i makrokrystallinsk form i kapsler på 50 mg og 100 mg og 3) i en suspensjon på 10 mg/ml (100 ml per dose).

7. IKKE-UNDERSØKELSESPRODUKT

Ikke aktuelt.

8. METODER

8.2 Randomisering, blinding og behandlingstildeling

Deltakerne vil bli randomisert til fosfomycin FT1:FT1+3:NF1-5 i forholdet 1:1:1. Randomisering vil bli utført av UMCU-studieteamet etter innhenting av informert samtykke. Randomisering vil bli gjort sentralt og datamaskingenerert via eCRF. Randomiseringssekvensen lages av dataprogramvare som bruker blokkrandomisering med ulik blokkstørrelse.

8.3 Studieprosedyrer

Pasientens fastlege vil verifisere kvalifikasjonskriteriene. Kvalifiserte pasienter som er interessert i å delta i studien vil motta fra fastlegen, studiens pasientinformasjonsskjema samt en lenke til en informasjonsvideo. Kvalifiserte pasienter vil motta en telefon fra UMCU-studieteamet for prosedyren for informert samtykke. Hvis u til apoteket for å få studiemedisinen. Dersom sammedisinering brukes og studiefarmasøyten ikke er pasientens faste farmasøyt, vil studiefarmasøyten be om en legemiddeloversikt fra sin faste farmasøyt. Pasienten bes om samtykke til dette. Dersom det ikke innhentes samtykke til å delta i studien, vil pasienten få antibiotika i henhold til fastlegens resept.

Hvis pasienten samtykker til studiedeltakelse, vil UMCU-studieteamet utføre følgende studieprosedyrer:

• Randomiser pasienten
• Gi beskjed til fastlegen, farmasøyten og Saltrolaboratoriet om deltakelse og tildeling, og be fastlegen sende urinprøver til Saltrolaboratoriet.
• Fyll ut eCRF
• Registrer deltakeren til mobilapplikasjonen

Oppfølgingsdata vil bli samlet inn av en forskningsapplikasjon for mobiltelefoner. Daglig melding vil bli sendt til deltakerne de påfølgende 28 dagene med tre ekstra spørreskjemaer på dag 0, dag 7 (uønskede hendelser og behandlingsoverholdelse) og dag 28 (fravær, behandlingstilfredshet, sykehusinnleggelse). For deltakere som ikke kan bruke mobilapplikasjonen, vil alternativet med en papirdagbok bli gitt med de samme spørsmålene og med ukentlige telefonkontakter for å få oppfølgingsdata. Innholdet i mobilapplikasjonen og oppgavene per dag er gitt i vedlegg 1. Sekundære endepunkter og SAE som ikke kan rapporteres (rettidig) med mobilapplikasjonen, vil bli samlet inn av fastlegen (f.eks. dødelighet, sykehusinnleggelse, pyelonefritt).

8.4 Tilbaketrekking av enkeltpersoner Deltakerne kan forlate studiet når som helst uansett årsak dersom de ønsker å gjøre det uten konsekvenser. Deltakerne vil bli bedt om å oppgi årsaken til tilbaketrekkingen, men er ikke forpliktet til å opplyse om det. Deltakere som ønsker å trekke seg fra studien vil bli bedt om tillatelse til å innhente oppfølgingsdata fra journalen for sekundære endepunkter. Utforskeren kan beslutte å trekke en deltaker fra behandling av presserende medisinske årsaker. Viktige medisinske årsaker inkluderer: en AE som krever umiddelbar endring av studiemedisin (f.eks. allergisk reaksjon) eller en medisinsk komplikasjon (f.eks. pyelonefritt, urosepsis) som krever bytte av studiemedisin. I disse tilfellene blir imidlertid deltakeren fortsatt bedt om å delta i den daglige utfyllingen av spørreskjemaene.

8.4.1 Spesifikke kriterier for tilbaketrekking (hvis aktuelt) Ingen spesifikke kriterier gjelder 8.4.2 Erstatning av enkeltemner etter uttak Uttrukne deltakere vil ikke bli erstattet da prøvestørrelsesberegningen allerede inkluderer dette.

9. SIKKERHETSRAPPORTERING 9.1. Midlertidig stans av hensyn til fagsikkerhet Det er høyst usannsynlig at forsøket av hensyn til fagsikkerhet må stanses. Hvis dette imidlertid er tilfelle, vil sponsor i henhold til WMO § 10, fjerde ledd, suspendere studien dersom det er tilstrekkelig grunn til at fortsettelse av studiet vil sette fagets helse eller sikkerhet i fare. Sponsoren vil varsle den akkrediterte METC uten unødig forsinkelse om en midlertidig stans inkludert årsaken til en slik handling. Studien vil bli suspendert i påvente av en ytterligere positiv avgjørelse fra den akkrediterte METC. Etterforskeren vil sørge for at alle deltakere holdes informert.

9.5. Sikkerhetskomité Denne studien er utført i en (generelt) frisk populasjon i primærhelsetjenesten. Det er lang erfaring i befolkningen med både nitrofurantoin og fosfomycin. Begge forbindelsene anses som trygge. Av disse grunner er en DSMB ikke nødvendig. I stedet vil en årlig sikkerhetsrapport bli sendt til den akkrediterte METC og kompetent myndighet (se 9.3)

10. STATISTISK ANALYSE

10.1. Primærstudieparameter(e) Varighet av fravær av blærebetennelsessymptomer vil bli analysert ved bruk av lineær regresjonsanalyse, justert for stratifiseringsvariabel fastlegepraksis. Antatte brudd på homoskedastisitetsforutsetningen vil bli korrigert ved bruk av robuste standardfeil. Forskjeller i varighet av blærebetennelsessymptomer med tilsvarende 98,3 % konfidensintervall (for å ta hensyn til flere tester) vil bli beregnet for hver sammenligning. Non-inferioritet vil bli testet for enkeltdose FT vs. nitrofurantoin og dobbeltdose FT vs. nitrofurantoin, med en non-inferioritetsmargin på 0,8 dag, og overlegenhet vil bli testet for dobbeltdose FT vs. enkeltdose FT. Derfor vil en tosidig alfa bli brukt. To forskjellige populasjoner vil bli analysert: Intention-to-treat (ITT)-populasjonen og den mikrobiologisk evaluerbare, per-protokoll-populasjonen. ITT-populasjonen inkluderer alle pasienter som ble registrert i studien. Per-protokollanalysen ekskluderer pasienter med negativ urinkultur rett før oppstart av antibiotikabehandling og pasienter som har fått ny antibiotikabehandling siden undersøkelsesbehandlingen.

10.2. Sekundær studieparameter(e) Frekvensen av klinisk svikt, mikrobiologisk svikt, tilbakefall, reinfeksjoner, fullstendig selvrapportert terapioverholdelse, forverring til pyelonefritt eller urosepsis, sykehusinnleggelse eller dødelighet vil bli analysert ved bruk av generaliserte lineære modeller, justert for stratifiseringsvariabel fastlegepraksis , ved hjelp av en binomial identifiseringslenkefunksjon og vil bli rapportert som risikoforskjell med 98,3 % konfidensintervall. Forskjeller i varighet av uønskede hendelser, fraværsdager, innenfor befolkningen som er sysselsatt (inkludert frivillig arbeid) eller studier, og graden av tilfredshet med den mottatte behandlingen på en skala fra 1 til 5 vil bli beregnet for hver sammenligning og vil rapporteres med tilsvarende 98,3 % konfidensintervall. Forekomsten og arten av alvorlige uønskede hendelser vil bli beskrevet.

Korrelasjon mellom in vivo og in vitro aktivitet vil bli rapportert som kategoriske og essensielle avtaler, noe som gjøres separat for undersøkelsesbehandlingene.

10.3. Andre studieparametere Inkrementelle forskjeller i kostnader og helseutfall (dager med klager) vil bli sammenlignet mellom de 3 ulike behandlingene og plottet inn i et kostnadseffektivitetsplan / kostnadseffektivitetsgrense. Usikkerhetsanalyse vil bli utført med en bootstrap-prosedyre.

10.4. Interimanalyse (hvis aktuelt) Ikke relevant. Det vil ikke bli utført noen foreløpig analyse.

10.5. Manglende data Manglende observasjoner på grunn av tap til oppfølging vil bli undersøkt for å fastslå både omfanget og om det mangler tilfeldig eller har en strukturell bakenforliggende årsak. Hvis data mangler, vil bruk av passende multiple imputeringsteknikker bli vurdert. Databehandlingsprosesser vil inkludere sjekking av dataavvik og uvanlige datamønstre.

11. ETISKE HENSYN

11.1 Forskriftserklæring Forsøket vil bli utført i henhold til prinsippene i erklæringen fra Helsinki 64th WMA General Assembly, Fortaleza, Brasil, oktober 2013, ICH GCP E6(R2) Guideline, og i samsvar med Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO) ).

11.2 Rekruttering og samtykke

Assistenter i deltakende allmennpraksis blir bedt om å informere pasienter om EXFOCY-studien når en kvinne søker hjelp for blærebetennelse.

I løpet av timen sjekker fastlegen om pasienten oppfyller inklusjonskriteriene og ingen eksklusjonskriterier er tilstede. Fastlegen spør om pasienten ønsker å delta i prinsippet og skriver ut en studiemedisinresept som sendes digitalt til sentralapoteket eller skrives ut og gis til pasienten.

Mens du venter på peilepinneresultatet hjemme, kan informasjon om studien leses (pasientbrev og informert samtykkeskjema), og en informasjonsvideo om studien kan sees. Ventetiden er vanligvis et par timer.

Kvalifiserte pasienter vil bli oppringt av UMCU-studieteamet for prosedyren for informert samtykke. Etter å ha signert det informerte samtykket vil pasienten bli tildelt en av de tre armene tilfeldig og gitt et studienummer. Under tilsyn av UMCU-studieteamet lastes den mobile forskningsapplikasjonen ned og sammen sjekker de om den fungerer som den skal. Pasienten henvises deretter til apoteket for å få studiemedisinen.

Dersom pasienten i utgangspunktet takket ja til å delta, men har omtanke og ikke ønsker å delta ved ankomst til apoteket, vil forskrivningen av studiemedisinen bli tolket som en nitrofurantoinresept (nåværende 1.valg ved blærebetennelse).

11.3 Innvendinger fra mindreårige eller uføre ​​personer (hvis aktuelt) Ikke relevant.

11.4 Nytte- og risikovurdering, gruppetilknytning Etterforskerne undersøker 3 armer. Både fosfomycin og nitrofurantoin brukes allerede ofte for blærebetennelse, så risikoen er liten, men fordelene for FT1+3-armen kan være store.

Fordeler for NIT1-5 er at det for øyeblikket er førstevalg. Fordeler for FT1 er at dette er det mest pasientvennlige doseringsopplegget med få bivirkninger og muligens ikke dårligere enn NIT1-5.

Fordeler for FT1+3 er at det fortsatt er et pasientvennlig doseringsopplegg med få bivirkninger og muligens overlegent FT1.

Risikoer for NIT1-5 er bivirkninger og en høyere risiko for å glemme en pille på grunn av det høye antallet som skal tas (N=10).

Risikoer for FT1 er bivirkninger og potensielt lavere effekt enn NIT1-5. Risiko for FT1+3 er en høyere risiko for bivirkninger sammenlignet med FT1.

12.6 Offentliggjøring og publiseringspolicy Prospektiv prøveregistrering vil bli utført før inkludering av den første pasienten for å overholde kravene fra The International Committee of Medical Journal Editor.

Når studien er ferdig vil resultatene bli publisert i et fagfellevurdert tidsskrift.

Alle funn er av interesse på nasjonalt og internasjonalt nivå med tanke på debatten om en enkeltdose fosfomycin og å vurdere blærebetennelse er et så ofte sett problem.

Studien minner så mye som mulig om dagens kliniske praksis i Nederland og derfor kan funn lett tolkes og settes inn i nasjonal kontekst.

Før oppstart av denne studien vil NHG bli informert om forsøket. Funnene fra denne studien vil aktivt bli formidlet til fastleger og vil bidra til å forme en oppdatert nederlandsk NHG-retningslinje for UVI.

13. STRUKTURERT RISIKOANALYSE

13.1 Potensielle problemstillinger Se avsnitt 13.2 Syntese

13.2. Syntese Nitrofurantoin er dagens førstevalgsantibiotikum og fosfomycin er nåværende andrevalg ved ukomplisert blærebetennelse. Begge forbindelsene er ofte foreskrevet i primærhelsetjenesten i Nederland, og begge anses generelt som trygge for befolkningen som ble studert.

Fra et effektivitetsperspektiv har en enkelt dose fosfomycin blitt ansett som ikke-underordnet nitrofurantoin med lik effektivitet i behandling av ukomplisert UVI basert på studier med noen kvalitetsproblemer. I 2018 ble det hevdet av Huttner et al. 2018 at fosfomycin er dårligere enn nitrofurantoin, men det er ukjent om dette funnet også vil gjelde for den nederlandske primærhelsetjenesten. Derfor er en reevaluering og mulig optimalisering av fosfomycinbehandling for UVI berettiget.

Alle studiearmer har spesielle fordeler og mulige ulemper. FT1: Basert på PK/PD-studier kan en enkeltdose FT være utilstrekkelig. Den farmakodynamiske parameteren som er sterkest knyttet til effektivitet, er forholdet arealet under kurven / minimal hemmende konsentrasjon (AUC/MIC). Av denne grunn er det mulig at utvidet eller høyere dosering av FT forbedrer resultatene. I tillegg ble høy interindividuell variasjon i FT-konsentrasjoner i urin hos friske kvinnelige frivillige observert etter en enkeltgave-FT med fosfomycinkonsentrasjoner i urinen under EUCAST-bruddpunktet hos to tredjedeler av de frivillige etter 72 timer. Det er imidlertid veldig pasientvennlig på grunn av dets enkle dosering og begrensede bivirkninger som kan forklare hvorfor FT i økende grad brukes til behandling av ukomplisert UVI.

FT1+3: En utvidet dose fosfomycin kan ha høyere effekt enn en enkeltdose av FT av ovennevnte grunn, men har også en høyere sjanse for bivirkninger.

NIT1-5: Er 1. valget og har muligens høyest effekt, men det er også den lengste behandlingen med de fleste piller.

Resistensrater for fosfomycin og nitrofurantoin er like og lave (1 % og 2 % resistensrate i primærhelsetjenesten i 2018) og favoriserer ikke fosfomycin eller nitrofurantoin.

Oppsummert er gjeldende anbefaling for nederlandske fastleger å behandle ukomplisert blærebetennelse med en 5-dagers kur med nitrofurantoin (minst 10 piller), og det er ukjent om en enkeltdose eller 2 doser FT på 3 dager kan være like effektive.