Udvidet brug af FOsfomycin til behandling af blærebetændelse i primær pleje (EXFOCY)

1. INTRODUKTION OG RATIONALE

   Blærebetændelse er det mest almindelige problem i primærplejen i Holland for kvinder (3,7 % af alle konsultationer hos kvinder).0 Kvinder er uforholdsmæssigt ramt med omkring 70/1000 nye urinvejsinfektioner (UVI) om året sammenlignet med 10/1000 nye UVI om året for mænd.1 I Holland betyder det, at mere end 600.000 kvinder lider af en UVI hvert år.

   Empirisk behandling af nedre urinvejsinfektion (UTI) retter sig mod Enterobacterales og især E.coli, det mest udbredte forårsagende patogen. I Holland er den nuværende førstevalgsbehandling for ukompliceret blærebetændelse nitrofurantoin i 5 dage (fire gange dagligt 50 mg eller to gange dagligt 100 mg i slow release form, hovedsageligt afhængig af tilgængelighed på apoteket), det andet valg er fosfomycin-trometamol (FT) i en enkelt dosis og tredje valg er trimethoprim i 3 dage.1 FT ordineres i stigende grad, sandsynligvis fordi det er let at administrere, godt tolereret og patientvenligt på grund af dets kortere behandlingsvarighed. I en stor database over ordinerede lægemidler i primærpleje (Utrecht-regionen) er der en klar stigning i FT-brug, siden (i 2013) FT blev 2. valg til behandling af ukompliceret blærebetændelse på bekostning af nitrofurantoin (NIT) (nu 1. valg ) og trimethoprim (nu 3. valg). FT som et andet valg er meget hyppigere brugt end trimethoprim som et andet valg i 2013 (se figur 1 nedenfor)

   I to randomiserede kontrollerede forsøg, udført for mere end 20 år siden, afveg effekten (baseret på deltagerrapporterede symptomer) mellem en enkelt gave af FT sammenlignet med nitrofurantoin fire gange 50 mg eller to gange dagligt 100 mg i 7 dage ikke statistisk signifikant.4,5 Alligevel opfyldte en af ​​disse undersøgelser ikke det nødvendige antal inklusioner og var således understyrket 4, og den anden blev udført i en population, hvor forårsagende patogener havde højere niveauer af resistens over for nitrofurantoin, end det er normalt i Holland. 5 Et nyligt åbent, randomiseret kontrolleret forsøg tyder på, at en enkelt gave af FT er mindre effektiv sammenlignet med 100 mg nitrofurantoin tre gange dagligt i 5 dage for ukompliceret blærebetændelse hos ikke-gravide kvinder.3 Sammenlignet med den hollandske anbefaling påførte de en højere dosis nitrofurantoin, den rapporterede nitrofurantoin-adhærens var meget høj, og undersøgelsen omfattede også indlagte patienter (7,4 % af undersøgelsespopulationen), hvorimod nitrofurantoin i Holland til ukompliceret blærebetændelse næsten udelukkende ordineres til ambulante patienter .3 Dette indebærer, at resultaterne af denne undersøgelse muligvis ikke er fuldt generaliserbare til den hollandske situation, og kræver en reevaluering og mulig optimering af fosfomycinbehandling for UVI.

   Selvom det normalt ordineres i en enkelt dosis, er den optimale dosis af FT til blærebetændelse stadig ukendt.3 Den farmakodynamiske parameter, der er stærkest forbundet med effektivitet, er forholdet arealet under kurven/minimal hæmmende koncentration (AUC/MIC). Høj interindividuel variabilitet i urin-FT-koncentrationer hos raske kvindelige frivillige blev observeret efter en enkeltgave-FT med fosfomycinkoncentrationer i urinen under EUCAST-brudpunktet hos to tredjedele af de frivillige efter 72 timer. Desuden har in vitro blæremodeller vist, at en enkelt dosis oral FT 3000mg er utilstrækkelig til at dræbe E.coli-stammer med en minimal hæmmende koncentration (MIC)>4mg/L i urinen. Som følge heraf kan en enkelt dosis FT være utilstrækkelig, og det er mistanke om, at forlænget dosering af FT forbedrer resultaterne.8,7 Desuden korrelerer in vitro-aktivitet af en enkelt dosis FT for blærebetændelse dårligt til in vivo bakteriologisk effekt, selv når der anvendes agarfortynding, en referencestandard for følsomhedstestning.3,9 Af den grund er dosisfindende undersøgelser i kliniske patienter som i vores forsøg uundværlige for blærebetændelse.

   Sammenfattende er den nuværende anbefaling til hollandske praktiserende læger at behandle ukompliceret blærebetændelse med en 5-dages kur med nitrofurantoin (2x100mg eller 4x50mg dagligt). Det er ukendt, om en enkelt dosis kan være lige så effektiv, og om effekten af ​​FT kunne forbedres med en yderligere dosis på dag 3. Effekten afspejler den hurtighed, hvormed klager forsvinder, og sandsynligheden for ikke at udvikle et tilbagefald eller recidiv cystitis eller pyelonefritis inden for 28 dage.

   Vi har derfor designet et non-inferioritets-/overlegenhedsforsøg til behandling af ukompliceret blærebetændelse i det hollandske samfund, hvor efterforskerne sammenligner et 1-dages og 3-dages FT-regime med et 5-dages regime med nitrofurantoin for at undersøge effekt på tid til ophør af symptomer og forekomst af recidiv/tilbagefald inden for 28 dage.

2. MÅL

2.1. Primært mål:

For at undersøge effekten af ​​de forskellige behandlingsarme på:

• antallet af dage med fuld opløsning af blærebetændelsessymptomer inden for perioden på 28 dage 2.2. Sekundære mål:
• Hyppighed af klinisk svigt inden for 28 dage, uanset den forårsagende organisme
• Hyppighed af mikrobiologisk svigt på dag 28
• Hyppighed af tilbagefald på dag 28,
• Hyppighed af reinfektioner på dag 28
• Rate af forværring til pyelonefritis eller urosepsis på dag 28
• Indlæggelseshastighed på dag 28
• Dødelighed på dag 28
• Forekomst af (alvorlige) bivirkninger (herunder feber, diarré, kvalme, vaginitis, hovedpine, svimmelhed) på dag 7
• Selvrapporteret terapitilslutning på dag 7
• Tilfredshed med behandlingen modtaget efter 28 dage
• Antallet af dage med fravær (fra lønnet arbejde eller frivilligt arbejde)
• Korrelation mellem in vivo og in vitro aktivitet for undersøgelsesbehandlingerne

• Hvis finansieringen tillader det:

  • En farmakodynamisk evaluering af in vitro aktivitetsmåling af fosfomycin for E. coli og Klebsiella spp.
  • Mikroorganismer forbundet med klinisk svigt som identificeret med molekylær mikrobiologiske metoder
  • Udvikle nye metoder til at identificere humane antistoffer, der genkender E. coli

2.3. Hypoteser

Efterforskerne vil teste følgende hypoteser relateret til det primære mål:

1. Fosfomycin i en enkelt dosis er ikke ringere end nitrofurantoin,
2. Fosfomycin i to doser på dag 1 og 3 er ikke ringere end nitrofurantoin
3. Fosfomycin i to doser på dag 1 og 3 er bedre end fosfomycin i en enkelt dosis.

3. STUDIEDESIGN

Et åbent, randomiseret klinisk forsøg med non-inferioritet/overlegenhed. Patienter vil blive randomiseret i forholdet 1:1:1 til en af:

A) Fosfomycin i en enkelt dosis på dag et (FT1) B) Forlænget brug af fosfomycin i tre dage med en dosis givet på dag et og tre (FT1+3); C) Nitrofurantoin i 5 på hinanden følgende dage (2 gange dagligt 100 mg i slow release form (Furabid®) (NIT1-5)*

I tilfælde af behandlingssvigt vil den behandlende læge handle i overensstemmelse med deres medicinske standarder. Generelt betyder dette, at undersøgelsesmedicin vil blive ophørt, og andre antibiotika vil blive påbegyndt i henhold til lægens faglige vurdering.

4. UNDERSØGELSESPOPULATION 4.1 Population (base) Undersøgelsespopulationen består af ikke-gravide voksne (>=18 år) kvinder med blærebetændelse. 5-10 almen praksis vil deltage. En gennemsnitlig almen praksis udfører omkring 8966 konsultationsmomenter om året (NIVEL), hvilket indebærer mindst 165 urinvejsinfektioner hos kvinder pr. almen praksis årligt. Af alle kvalificerede patienter antages en inklusionsrate på 25-30 %.

4.4 Beregning af prøvestørrelse Undersøgerne udførte prøvestørrelsesberegninger for både varigheden af ​​symptomer og klinisk svigt ved hjælp af prøvestørrelsesberegninger for non-inferioritet. Prøvestørrelsen var drevet af klinisk svigt. Forudsætninger for varighed af symptomer var en standardafvigelse på 2,2 dage10, klinisk relevant non-inferioritetsmargin på 0,8 dage, tosidet alfa på 0,017, kraft på 90 % og 20 % tab af effektivitet på grund af skævhed i udfaldsparameteren og potentielt manglende udfaldsdata, hvilket gav en samlet stikprøvestørrelse på 741 (247 pr. arm).

Forudsætninger for klinisk svigt var en fejlrate på dag 28 på 7,5 % baseret på data leveret af Julius Huisartsen Netwerk, klinisk relevant non-inferiority margin på 7,5 %, tosidet alfa på 0,017 og kraft på 80 %, hvilket gav en samlet prøvestørrelse på 777 (259 pr. arm).

Derfor sigter efterforskerne på at indskrive 777 patienter i alt. Efterforskerne tog ikke hensyn til manglende udfaldsdata for dette effektpunkt, da disse data vil blive udledt fra lægejournalerne med en kort opfølgningsperiode. Stikprøvestørrelsen er beregnet for non-inferioritetsanalyserne og sikrer tilstrækkelig kraft til overlegenhedsanalyserne.

6. UNDERSØGELSESPRODUKT

6.1 Navn og beskrivelse af forsøgsprodukt(er) 6.1.1 Fosfomycin Fosfomycin er en phosphoenolpyruvat (PEP) analog, der produceres af Streptomyces spp.. Det har en bakteriedræbende virkning, primært ved at hæmme syntesen af ​​bakteriel cellevæg (peptidoglycan). I Holland er Fosfomycin oralt tilgængeligt som fosfomycin-trometamol (Monuril). Fosfomycin-trometamol er identisk med fosfomycin-tromethamin. Fosfomycin-trometamol er et phosphorsyrederivat af fosfomycin, tilgængeligt i en enkelt dosispose indeholdende hvide granula. En pose indeholder 5,63 g fosfomycin-trometamol, svarende til 3000 mg fosfomycin.

6.1.2 Nitrofurantoin Nitrofurantoin tilhører gruppen af ​​nitrofuraner. Både nitrofurantoin og dets metabolitter har antibakteriel aktivitet, som forstærkes under sure forhold. Nitrofurantoin reduceres til (aktive) metabolitter af bakterielle enzymer. Disse metabolitter hæmmer bakterielle enzymer, der er essentielle for energimetabolisme, og hæmmer bakteriel proteinsyntese ved at binde sig til ribosomer. Aktive terapeutiske koncentrationer nås kun i urin og ikke i andre væv. Flere producenter producerer generisk nitrofurantoin i fast oral form. Der findes tre forskellige formuleringer: en makrokrystalliseret form, nitrofurantoinmonohydrat (mikrokrystaller) og en blanding af makrokrystaller (75%) og monohydrat 25%) indeholdt i en forsinket frigivelsesgelmatrix (Furabid®) I dette spor vil kun Furabid® blive brugt. Makrokrystaller opløses og absorberes langsommere sammenlignet med monohydratet.

6.4 Sammenfatning af kendte og potentielle risici og fordele 6.4.1 Fosfomycin Fosfomycin er kontraindiceret til patienter med kendt overfølsomhed, men anses generelt for sikkert. Den allergiske risiko er meget lav.19 Milde og selvbegrænsende mave-tarmforstyrrelser, såsom diarré, kvalme, mavesmerter og dyspepsi er de mest almindelige. Hovedpine, svimmelhed, øvre luftvejsinfektioner, vaginitis, bakterielle og svampe-superinfektioner er blevet rapporteret. Forbigående laboratorieændringer vedrører alle blodserier (neutropeni, eosinofili, anæmi, lavt antal blodplader, øgede leverenzymer, bilirubin), men ingen nyreinsufficiens.20 En komplet liste over bivirkninger kan findes i produktresuméet og investigatorbrochuren.

6.4.2 Nitrofurantoin Nitrofurantoin er kontraindiceret til patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min), tidligere lunge- eller leverreaktioner eller perifer neuropati, overfølsomhed over for nitrofuranen, akut porfyri, G6PD-mangel, nyfødte (<3 mnd). Almindelige bivirkninger omfatter superinfektion med svamp eller resistente bakterier i urogenitalkanalen, benign intrakraniel hypertension og (midlertidig) alopeci. En komplet liste over mulige bivirkninger kan findes i produktresuméet.

6.5 Beskrivelse og begrundelse af indgivelsesvej og dosering 6.5.1 Fosfomycin I Holland er FT blevet registreret som en oral enkeltdosis for symptomatisk UVI, den 29. marts 1990.21 Før registrering blev der udført 3 kliniske forsøg med fosfomycin-tromethamin (=fosfomycin-trometamol) i USA, hvilket viser sikkerhed og effekt.22 Fosfomycin har tidligere været markedsført som fosfomycin-calcium, men som følge af lav biotilgængelighed er det ikke registreret i Holland eller internationalt.23 Fosfomycin er også registreret som en intravenøs administration, fosfomycin-dinatrium (i Holland registreret som Fomicyt) ) til behandling af kompliceret UVI, osteomyelitis, nosokomiale infektioner, nedre luftvejsinfektioner, bakteriel meningitis eller bakteriemi i forbindelse med en af ​​ovenstående infektioner. Det er kun angivet, når det anses for upassende at bruge de almindeligt anvendte antibiotika, eller når disse antibiotika har slået fejl.24 6.5.2 Nitrofurantoin I Holland er nitrofurantoin tilgængelig i 1) en formulering med langsom frigivelse i kapsler på 100 mg, 2) i makrokrystallinsk form i kapsler på 50 mg og 100 mg og 3) i en suspension på 10 mg/ml (100 ml pr. dosis).

7. IKKE-UNDERSØGELSESPRODUKT

Ikke anvendelig.

8. METODER

8.2 Randomisering, blinding og behandlingstildeling

Deltagerne vil blive randomiseret til fosfomycin FT1:FT1+3:NF1-5 i et forhold på 1:1:1. Randomisering vil blive udført af UMCU-undersøgelsesteamet efter opnåelse af informeret samtykke. Randomisering vil blive foretaget centralt og computergenereret via eCRF. Randomiseringssekvensen er skabt af computersoftware ved hjælp af blokrandomisering med ulige blokstørrelse.

8.3 Studieprocedurer

Patientens praktiserende læge vil verificere berettigelseskriterierne. Støtteberettigede patienter, der er interesserede i at deltage i undersøgelsen, vil fra den praktiserende læge modtage undersøgelsens patientinformationsskema samt et link til en informationsvideo. Kvalificerede patienter vil modtage et telefonopkald fra UMCU-undersøgelsesteamet for proceduren med informeret samtykke. Hvis u til apoteket for at få undersøgelsesmedicinen. Hvis der anvendes samtidig medicin, og studiefarmaceuten ikke er patientens faste farmaceut, vil studiefarmaceuten anmode sin faste farmaceut om en medicinoversigt. Patienten bedes om samtykke hertil. Hvis der ikke opnås samtykke til at deltage i undersøgelsen, vil patienten modtage antibiotika i henhold til den praktiserende læges ordination.

Hvis patienten giver sit samtykke til at deltage i undersøgelsen, vil UMCU-undersøgelsesteamet udføre følgende undersøgelsesprocedurer:

• Randomiser patienten
• Underret praktiserende læge, apoteket og Saltro-laboratoriet om deltagelse og tildeling, og bed praktiserende læge om at sende urinprøver til Saltro-laboratoriet.
• Udfyld eCRF
• Tilmeld deltageren til mobilapplikationen

Opfølgningsdata vil blive indsamlet af en forskningsapplikation til mobiltelefoner. En daglig meddelelse vil blive sendt til deltagerne i de efterfølgende 28 dage med tre yderligere spørgeskemaer på dag 0, dag 7 (bivirkninger og behandlingsoverholdelse) og dag 28 (fravær, behandlingstilfredshed, hospitalsindlæggelse). For deltagere, der ikke er i stand til at bruge mobilapplikationen, vil alternativet til en papirdagbog blive leveret med de samme spørgsmål og med ugentlige telefonkontakter for at få opfølgningsdataene. Indholdet af mobilapplikationen og opgaver pr. dag er angivet i vedhæftet fil 1. Sekundære endepunkter og SAE'er, der ikke kan rapporteres (rettidigt) med mobilapplikationen, vil blive indsamlet af den praktiserende læge (f.eks. dødelighed, hospitalsindlæggelse, pyelonefritis).

8.4 Tilbagetrækning af individuelle forsøgspersoner Deltagerne kan til enhver tid forlade undersøgelsen uanset årsag, hvis de ønsker det uden konsekvenser. Deltagerne vil blive bedt om at angive årsagen til tilbagetrækningen, men er ikke forpligtet til at oplyse det. Deltagere, der ønsker at trække sig fra undersøgelsen, vil blive bedt om tilladelse til at indhente opfølgningsdata fra journalerne for sekundære endepunkter. Investigator kan beslutte at trække en deltager ud af behandlingen af ​​akutte medicinske årsager. Akutte medicinske årsager omfatter: en AE, der kræver øjeblikkelig ændring af undersøgelsesmedicin (f. allergisk reaktion) eller en medicinsk komplikation (f.eks. pyelonefritis, urosepsis), der kræver ændring af undersøgelsesmedicin. I disse tilfælde bliver deltageren dog stadig bedt om at deltage i den daglige udfyldelse af spørgeskemaerne.

8.4.1 Specifikke kriterier for tilbagetrækning (hvis relevant) Ingen specifikke kriterier gældende 8.4.2 Udskiftning af enkeltpersoner efter udmeldelse Udtrukne deltagere vil ikke blive erstattet, da stikprøvestørrelsesberegningen allerede inkorporerer dette.

9. SIKKERHEDSRAPPORTERING 9.1. Midlertidig standsning af hensyn til forsøgspersonens sikkerhed Det er højst usandsynligt, at forsøget af hensyn til forsøgspersonsikkerheden skal standses. Hvis dette imidlertid er tilfældet, vil sponsor i henhold til WMO's § 10, stk. 4, suspendere undersøgelsen, hvis der er tilstrækkelig grund til, at en fortsættelse af undersøgelsen vil bringe forsøgspersonens sundhed eller sikkerhed i fare. Sponsoren vil uden unødig forsinkelse underrette den akkrediterede METC om et midlertidigt stop inklusive årsagen til en sådan handling. Undersøgelsen vil blive suspenderet i afventning af en yderligere positiv beslutning fra den akkrediterede METC. Efterforskeren vil sørge for, at alle deltagere holdes informeret.

9.5. Sikkerhedsudvalg Denne undersøgelse udføres i en (generelt) rask befolkning i primærpleje. Der er stor erfaring i befolkningen med både nitrofurantoin og fosfomycin. Begge forbindelser betragtes som sikre. Af disse grunde er en DSMB ikke nødvendig. I stedet vil en årlig sikkerhedsrapport blive sendt til den akkrediterede METC og den kompetente myndighed (se 9.3)

10. STATISTISK ANALYSE

10.1. Primære undersøgelsesparametre Varighed af fravær af blærebetændelsesymptomer vil blive analyseret ved hjælp af lineær regressionsanalyse, justeret for stratifikationsvariabel praktiserende læge. Formodede overtrædelser af homoskedasticitetsantagelsen vil blive korrigeret ved hjælp af robuste standardfejl. Forskelle i varighed af blærebetændelsesymptomer med tilsvarende 98,3 % konfidensintervaller (for at tage højde for flere tests) vil blive beregnet for hver sammenligning. Non-inferioritet vil blive testet for enkeltdosis FT vs. nitrofurantoin og dobbeltdosis FT vs. nitrofurantoin med en non-inferioritetsmargin på 0,8 dag, og overlegenhed vil blive testet for dobbeltdosis FT vs. enkeltdosis FT. Derfor vil en tosidet alfa blive brugt. To forskellige populationer vil blive analyseret: Intention-to-treat (ITT) populationen og den mikrobiologisk evaluerbare, per-protokol population. ITT-populationen omfatter alle patienter, der var inkluderet i undersøgelsen. Protokolanalysen udelukker patienter med negativ urinkultur umiddelbart før påbegyndelse af antibiotikabehandling og patienter, der har modtaget en ny antibiotikabehandling siden forsøgsbehandlingen.

10.2. Sekundære undersøgelsesparametre Hyppigheden af ​​klinisk svigt, mikrobiologisk svigt, tilbagefald, reinfektioner, fuldstændig selvrapporteret behandlingsadhærens, forværring til pyelonefritis eller urosepsis, hospitalsindlæggelse eller mortalitet vil blive analyseret ved hjælp af generaliserede lineære modeller, justeret for stratifikationsvariable praktiserende læger. , ved hjælp af en binomial identifikationslinkfunktion og vil blive rapporteret som risikoforskel med 98,3 % konfidensinterval. Forskelle i varighed af uønskede hændelser, fraværsdage inden for den befolkning, der er beskæftiget (herunder frivilligt arbejde) eller studier, og graden af ​​tilfredshed med den modtagne behandling på en skala fra 1 til 5 vil blive beregnet for hver sammenligning og vil rapporteres med tilsvarende 98,3 % konfidensintervaller. Hyppigheden og arten af ​​alvorlige bivirkninger vil blive beskrevet.

Korrelation mellem in vivo og in vitro aktivitet vil blive rapporteret som kategoriske og væsentlige aftaler, hvilket gøres separat for undersøgelsesbehandlingerne.

10.3. Andre undersøgelsesparametre Inkrementelle forskelle i omkostninger og helbredsudfald (dage med klager) vil blive sammenlignet mellem de 3 forskellige behandlinger og plottet i et omkostningseffektivitetsplan / omkostningseffektivitetsgrænse. Usikkerhedsanalyse vil blive udført med en bootstrap-procedure.

10.4. Midlertidig analyse (hvis relevant) Ikke relevant. Der vil ikke blive udført nogen foreløbig analyse.

10.5. Manglende data Manglende observationer på grund af tab til opfølgning vil blive undersøgt for at afgøre både dets omfang og om det mangler tilfældigt eller har en strukturel bagvedliggende årsag. Hvis data mangler, vil brugen af ​​passende multiple imputationsteknikker blive overvejet. Datahåndteringsprocesser vil omfatte kontrol for dataudlignere og usædvanlige datamønstre.

11. ETISKE OVERVEJELSER

11.1 Reguleringserklæring Forsøget vil blive udført i overensstemmelse med principperne i erklæringen fra Helsinki 64th WMA General Assembly, Fortaleza, Brasilien, oktober 2013, ICH GCP E6(R2) Guideline og i overensstemmelse med Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO) ).

11.2 Rekruttering og samtykke

Assistenter i deltagende almen praksis instrueres i at informere patienter om EXFOCY-undersøgelsen, når en kvinde søger hjælp til blærebetændelse.

Under konsultationen tjekker den praktiserende læge, om patienten opfylder inklusionskriterierne, og der ikke er nogen eksklusionskriterier til stede. Den praktiserende læge spørger, om patienten principielt har lyst til at deltage og udskriver en undersøgelsesmedicinrecept, som sendes digitalt til centralapoteket eller udskrives og gives til patienten.

Mens man venter på målepindens resultat derhjemme, kan information om undersøgelsen læses (patientbrev og informeret samtykkeerklæring), og en informationsvideo om undersøgelsen kan ses. Ventetiden er normalt et par timer.

Kvalificerede patienter vil blive kaldt af UMCU-undersøgelsesteamet til proceduren med informeret samtykke. Efter at have underskrevet det informerede samtykke vil patienten blive tildelt en af ​​de tre arme tilfældigt og tildelt et undersøgelsesnummer. Under supervision af UMCU-studieteamet downloades den mobile forskningsapplikation, og sammen tjekker de, om den fungerer korrekt. Patienten henvises derefter til apoteket for at få undersøgelsesmedicinen.

Hvis patienten i første omgang takkede ja til at deltage, men er i tvivl og ikke ønsker at deltage ved ankomsten til apoteket, vil ordinationen af ​​undersøgelsesmedicin blive fortolket som en nitrofurantoin-recept (nuværende 1. valg ved blærebetændelse).

11.3 Indsigelse fra mindreårige eller uarbejdsdygtige personer (hvis relevant) Ikke relevant.

11.4 Vurdering af fordele og risici, gruppeforhold Efterforskerne undersøger 3 arme. Både fosfomycin og nitrofurantoin bruges allerede hyppigt til blærebetændelse, så risikoen er lille, men fordelene for FT1+3-armen kan være store.

Fordelene for NIT1-5 er, at det i øjeblikket er førstevalg. Fordele for FT1 er, at dette er det mest patientvenlige doseringsskema med få bivirkninger og muligvis ikke ringere end NIT1-5.

Fordele for FT1+3 er, at det stadig er et patientvenligt doseringsskema med få bivirkninger og muligvis er FT1 overlegent.

Risici for NIT1-5 er bivirkninger og en højere risiko for at glemme en pille på grund af det høje antal, der skal tages (N=10).

Risici for FT1 er bivirkninger og potentielt en lavere effekt end NIT1-5. Risici for FT1+3 er en højere risiko for bivirkninger sammenlignet med FT1.

12.6 Offentliggørelse og offentliggørelsespolitik Prospektiv forsøgsregistrering vil blive udført før inklusion af den første patient for at overholde kravene fra The International Committee of Medical Journal Editor.

Når undersøgelsen er færdig, vil resultaterne blive offentliggjort i et peer-reviewed tidsskrift.

Alle resultater er af interesse på nationalt og internationalt plan i betragtning af debatten om en enkelt dosis fosfomycin og overvejelse af blærebetændelse er et så ofte set problem.

Undersøgelsen minder så meget som muligt om den nuværende kliniske praksis i Holland, og resultaterne kan derfor let fortolkes og placeres i national kontekst.

Inden påbegyndelse af denne undersøgelse vil NHG blive informeret om forsøget. Resultaterne af denne undersøgelse vil aktivt blive formidlet til praktiserende læger og vil hjælpe med at forme en opdateret hollandsk NHG-retningslinje om UVI.

13. STRUKTURERET RISIKOANALYSE

13.1 Potentielle problemstillinger Se afsnit 13.2 Syntese

13.2. Syntese Nitrofurantoin er det nuværende 1. valg antibiotikum og fosfomycin er det nuværende 2. valg ved ukompliceret blærebetændelse. Begge stoffer ordineres ofte i den primære sundhedspleje i Holland, og begge anses generelt for at være sikre for den undersøgte befolkning.

Fra et effektivitetsperspektiv er en enkelt dosis fosfomycin blevet anset for at være non-inferior i forhold til nitrofurantoin med samme effektivitet til behandling af ukompliceret UVI baseret på forsøg med nogle kvalitetsproblemer. I 2018 blev det hævdet af Huttner et al. 2018, at fosfomycin er ringere end nitrofurantoin, men det er uvist, om dette fund også ville gælde for den hollandske primærpleje. Derfor er en reevaluering og mulig optimering af fosfomycinbehandling for UVI berettiget.

Alle studiearme har særlige fordele og mulige ulemper. FT1: Baseret på PK/PD undersøgelser kan en enkelt dosis FT være utilstrækkelig. Den farmakodynamiske parameter, der er stærkest forbundet med effektivitet, er forholdet arealet under kurven/minimal hæmmende koncentration (AUC/MIC). Af denne grund er det muligt, at forlænget eller højere dosering af FT forbedrer resultaterne. Derudover blev der observeret høj interindividuel variabilitet i urin-FT-koncentrationer hos raske kvindelige frivillige efter en enkeltgave-FT med fosfomycinkoncentrationer i urinen under EUCAST-brudpunktet hos to tredjedele af de frivillige efter 72 timer. Det er dog meget patientvenligt på grund af dets enkle dosering og begrænsede bivirkninger, hvilket kan forklare, hvorfor FT i stigende grad bruges til behandling af ukompliceret UVI.

FT1+3: En forlænget dosis af fosfomycin kunne have en højere effekt end en enkelt dosis af FT af ovennævnte årsag, men også have en større chance for bivirkninger.

NIT1-5: Er 1. valg og har muligvis den højeste effekt, men det er også den længste behandling med de fleste piller.

Resistensraterne for fosfomycin og nitrofurantoin er ens og lave (1 % og 2 % resistensrate i primærpleje i 2018) og favoriserer ikke fosfomycin eller nitrofurantoin.

Sammenfattende er den nuværende anbefaling til hollandske praktiserende læger at behandle ukompliceret blærebetændelse med en 5-dages kur med nitrofurantoin (mindst 10 piller), og det er uvist, om en enkelt dosis eller 2 doser FT på 3 dage kan være lige så effektive.