Badanie fazy II immunoterapii u pacjentów z rakiem wywodzącym się z rdzenia nerki

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym RMC potwierdzonym histologicznie przez ekspertyzę patologiczną i utratą barwienia SMARCB1 metodą immunohistochemiczną. Kwalifikują się również pacjenci z zaawansowanym lub przerzutowym niesklasyfikowanym rakiem nerkowokomórkowym z fenotypem rdzeniastym (rzadki wariant RMC ujemny pod względem SMARCB1, występujący u osób bez hemoglobinopatii sierpowatej).
2. Pacjenci będą kwalifikować się niezależnie od tego, czy przeszli wcześniej nefrektomię, czy nadal mają pierwotnego guza in situ.
3. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno mierzalne miejsce choroby, zdefiniowane jako zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania) i która mierzy ≥ 15 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub ≥ 10 mm za pomocą bardziej czułych technik, takich jak MRI lub tomografia komputerowa. Jeśli pacjent był wcześniej napromieniany w stosunku do zmian znacznikowych, muszą istnieć dowody na progresję od czasu napromieniowania.
4. Pacjenci powinni być chętni do dostarczenia świeżo uzyskanej biopsji gruboigłowej zmiany nowotworowej. Nie jest wymagane, jeśli niedawno otrzymano świeżą próbkę w zatwierdzonym przez IRB skorelowanym badaniu do 6 tygodni (42 dni) przed rozpoczęciem leczenia w dniu 1.
5. Pacjenci mogą nie być wcześniej leczeni systemowo lub mieć dowolną liczbę wcześniejszych terapii systemowych. Jednak pacjenci nie mogą otrzymywać wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego anty-PD1, anty-PD-L1, anty-CTLA-4 lub anty-LAG-3.
6. Muszą istnieć dowody na progresję w trakcie lub po zastosowaniu ostatniego schematu leczenia.

7. Stan wydajności ECOG 0-2

   o UWAGA: Jeżeli podmiot nie jest w stanie chodzić z powodu paraliżu, ale porusza się na wózku inwalidzkim, podmiot jest uważany za poruszający się w celu oceny jego stanu sprawności.

8. Wiek (w chwili wyrażenia zgody): ≥ 18 lat
9. Zgoda na protokół laboratorium towarzyszącego MD Anderson 2014-0938

10. W ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanych leków (cykl 1 dzień 1) pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

    • Hemoglobina ≥9 g/dl (leczenie dozwolone)
    • Bezwzględna liczba neutrofilib ≥1000/µl
    • Płytki krwi ≥75 000/µl
    • bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl
    • AspAT (SGOT) lub ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN w placówce, z wyjątkiem znanych przerzutów do wątroby, gdzie może wynosić ≤ 5 x ULN

    • Stężenie kreatyniny w surowicyc ≤ 1,5 x GGN w zależności od płci (o ile pacjent nie wymaga dializy) aMożna otrzymać transfuzję b Bez wspomagania czynnikiem wzrostu (filgrastym lub pegfilgrastym) przez co najmniej 14 dni c Jeśli stężenie kreatyniny nie jest <1,5×GGN, należy obliczyć metodą Cockcrofta -Metody Gaulta lub lokalny standard instytucji i CrCl muszą wynosić >30 ml/kg/1,73 m2 11 INR i PTT ≤ 1,5 x GGN przed rejestracją do leczenia. Terapeutyczna antykoagulacja warfaryną jest dozwolona, ​​jeśli docelowy INR ≤ 3 na stałej dawce warfaryny lub na stałej dawce heparyny drobnocząsteczkowej (LMW) przez > 2 tygodnie (14 dni) w momencie rejestracji do leczenia.

      12 Pacjenci z kontrolowanymi przerzutami do mózgu są dopuszczani do protokołu, jeśli mieli pojedyncze przerzuty do mózgu, które zostały usunięte chirurgicznie lub leczone radiochirurgią lub nożem Gamma, bez nawrotu lub obrzęku przez 1 miesiąc (4 tygodnie). 13 Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. 14 Kobiety nie mogą karmić piersią. 15 WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji od momentu rejestracji na leczenie przez czas trwania leczenia badanym lekiem (lekami) plus 5 okresów półtrwania badanego leku (leków) plus 30 dni (czas trwania owulacji cyklu) przez łącznie 5 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na skuteczną antykoncepcję od momentu rejestracji do leczenia do 7 miesięcy po ostatnim leczeniu niwolumabem. 16 WOCBP, które stale nie są aktywne heteroseksualnie, są zwolnione z wymogu antykoncepcji. Jednak WOCBP nadal musi przejść testy ciążowe, jak opisano w tych rozdziałach.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjentki nie mogą mieć żadnych innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem raka in situ dowolnej lokalizacji lub odpowiednio leczonego (bez nawrotów po resekcji lub po radioterapii) raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.
2. Pacjenci obecnie otrzymujący terapie przeciwnowotworowe lub którzy otrzymywali terapie przeciwnowotworowe (w tym chemioterapię i terapię celowaną) w ciągu 2 tygodni (14 dni) przed dniem 1 badania są wykluczeni. Kwalifikują się pacjenci, którzy ukończyli radioterapię paliatywną na więcej niż 14 dni przed pierwszą dawką skojarzonej immunoterapii.
3. Pacjenci z uporczywymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia ≥2 z wcześniejszych terapii ogólnoustrojowych, które mogłyby zakłócić szybkie wykrycie zdarzeń niepożądanych związanych z układem odpornościowym lub w inny sposób utrudnić udział pacjentów w badaniu klinicznym.
4. Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz urazowy (uraz wymagający wygojenia > 4 tygodni (28 dni)) w ciągu 4 tygodni (28 dni) od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, pacjenci, u których nie wyzdrowiały skutki uboczne żadnego poważnego operacji (zdefiniowanej jako wymagające znieczulenia ogólnego) lub pacjentów, u których oczekuje się, że będą wymagać poważnej operacji innej niż nefrektomia cytoredukcyjna ± wycięcie węzłów chłonnych zaotrzewnowych w trakcie badania.
5. Pacjenci z alloprzeszczepami narządów.
6. Znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Pacjenci z chorobą zapalną jelit (w tym chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) w wywiadzie oraz chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca [twardzina układowa], toczeń rumieniowaty układowy lub autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera] są wykluczeni z tego badania. Pacjenci z zapaleniem tarczycy Hashimoto wymagającym jedynie hormonalnej terapii hormonalnej w wywiadzie, cukrzycą typu I lub łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu bez zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą uczestniczyć w badaniu.
7. Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
8. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) przy użyciu testu na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBVsAg) lub pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) przy użyciu kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV lub testu na przeciwciała HCV wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję. Jeśli wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C jest dodatni, wówczas aktywna infekcja musi zostać potwierdzona badaniem RNA wirusa zapalenia wątroby typu C, aby wykluczyć pacjenta.

9. Każdy podstawowy stan chorobowy, który w opinii badacza sprawi, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub zaciemni interpretację zdarzeń niepożądanych, takich jak stan związany z częstą biegunką, niekontrolowanymi nudnościami lub wymiotami. Pacjenci z aktywną chorobą COVID-19, na co wskazuje dodatni wynik testu reakcji polimerazy (PCR), są wykluczeni.

   Pacjenci z wcześniejszą chorobą COVID-19 są dopuszczani, jeśli od ostatniego pozytywnego testu minęło ≥30 dni, a objawy COVID-19 ustąpiły i/lub wynik testu PCR jest teraz ujemny

10. Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni przeciwnowotworowo inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego anty-LAG-3.
11. Wykluczeni są pacjenci otrzymujący jakąkolwiek jednocześnie systemową terapię raka nerkowokomórkowego.
12. Pacjentom nie wolno planować przyjmowania innego leku eksperymentalnego podczas tego badania.

13. Pacjenci przyjmujący duże dawki steroidów (np. > 10 mg prednizonu na dobę lub równoważne) lub inne silniejsze leki immunosupresyjne (np. infliksymab). Dozwolone są miejscowe, wziewne, dostawowe, do oczu lub donosowe kortykosteroidy (o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Dozwolony jest krótki cykl (<48 godzin) ogólnoustrojowych kortykosteroidów w profilaktyce (np. w przypadku alergii na środek kontrastowy).

    Dozwolona jest również fizjologiczna kortykosteroidowa terapia zastępcza w przypadku niewydolności kory nadnerczy.

14. Troponina T (TnT) lub I (TnI) > 2 × ULN w placówce. Uczestnicy z poziomami TnT lub TnI od > 1 do 2 × ULN zostaną dopuszczeni, jeśli poziomy powtórzeń w ciągu 24 godzin będą ≤ 1 × ULN. Jeśli stężenie TnT lub TnI w ciągu 24 godzin przekroczy >1 do 2 × ULN, uczestnik może odbyć konsultację kardiologiczną i rozważyć leczenie, zgodnie z zaleceniami kardiologa. Jeśli nie są dostępne powtarzalne poziomy w ciągu 24 godzin, należy jak najszybciej powtórzyć test. Jeśli powtarzające się poziomy TnT lub TnI po 24 godzinach są < 2 × ULN, uczestnik może przejść konsultację kardiologiczną i rozważyć leczenie, zgodnie z zaleceniami kardiologa. Powiadomienie o decyzji o zapisaniu uczestnika na podstawie zalecenia kardiologa należy przekazać MD Anderson Medical Monitor lub wyznaczonej osobie.
15. Ocena frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) z udokumentowaną LVEF < 50% za pomocą echokardiogramu przezklatkowego (TTE) lub wielobramkowej akwizycji (MUGA) (preferowany test TTE) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
16. Czynne zapalenie mięśnia sercowego, niezależnie od etiologii.

17. Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:

    1. Objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
    2. Niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca
    3. Poważnie upośledzona czynność płuc zdefiniowana jako wysycenie 02, które wynosi 92% lub mniej w spoczynku w powietrzu pokojowym
    4. Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo >1,5 x GGN (w przypadku wzrostu stężenia glukozy na czczo lekarz prowadzący oceni zgodnie ze standardem opieki)
    5. Ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna, która nie jest kontrolowana (zdefiniowana jako wykazująca utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją i bez poprawy) pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia
    6. Znane czynne lub objawowe wirusowe zapalenie wątroby lub przewlekła choroba wątroby. Niekontrolowana niedoczynność kory nadnerczy
    7. Pacjenci z poważnymi chorobami psychicznymi w wywiadzie uznani za niezdolnych do pełnego zrozumienia badawczego charakteru badania i ryzyka związanego z terapią.
18. Pacjenci nie mogą mieć historii innych chorób, dysfunkcji metabolicznych, wyników badania fizykalnego ani wyników badań laboratoryjnych dających uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania niwolumabu lub relatlimabu lub który mógłby wpłynąć na interpretację wyników badania lub sprawić, że podmiot z dużym ryzykiem powikłań leczenia.

19. Pacjenci nie powinni być immunizowani żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu jednego tygodnia (7 dni) od rejestracji do leczenia lub w okresie badania.

    A. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

20. Niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, w tym pacjenci, którzy nadal wymagają glikokortykosteroidów z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.
21. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń, jak zdefiniowano powyżej.
22. Żaden pacjent, który nie może dotrzymać terminów wizyt wymaganych w tym protokole, nie może zostać włączony do tego badania.