Испытание фазы II иммунотерапии у пациентов с карциномами, возникающими из мозгового слоя почек

Критерии включения:

1. Пациенты с местно-распространенным или метастатическим РМК, гистологически подтвержденным экспертным патологическим обзором и потерей окрашивания SMARCB1 с помощью иммуногистохимии. Пациенты с распространенным или метастатическим неклассифицированным почечно-клеточным раком с медуллярным фенотипом (редкий SMARCB1-отрицательный вариант RMC, встречающийся у лиц без серповидной гемоглобинопатии) также имеют право на участие.
2. Пациенты будут иметь право на участие независимо от того, перенесли ли они ранее нефрэктомию или все еще имеют первичную опухоль на месте.
3. У пациентов должен быть хотя бы один поддающийся измерению очаг заболевания, определяемый как поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) и имеет размеры ≥ 15 мм при использовании обычных методов или ≥ 10 мм при использовании более чувствительных методов, таких как МРТ или КТ. Если у пациента ранее проводилось облучение маркерных поражений, должны быть признаки прогрессирования после облучения.
4. Пациенты должны быть готовы предоставить только что полученную свежую пункционную биопсию опухолевого поражения. Не требуется, если есть недавно полученный свежий образец в одобренном IRB коррелированном исследовании за 6 недель (42 дня) до начала лечения в 1-й день.
5. Пациенты могут быть либо ранее не получавшими какого-либо системного лечения, либо ранее проходили любое количество системных терапий. Однако пациенты не должны получать предшествующую противораковую терапию ингибиторами иммунных контрольных точек антиPD1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4 или анти-LAG-3.
6. Должны быть доказательства прогрессирования во время или после последней схемы лечения.

7. Состояние производительности ECOG 0-2

   o ПРИМЕЧАНИЕ. Если субъект не может ходить из-за паралича, но передвигается в инвалидной коляске, для целей оценки его работоспособности субъект считается передвигающимся.

8. Возраст (на момент согласия/согласия): ≥ 18 лет
9. Согласие с протоколом сопутствующей лаборатории доктора медицины Андерсона 2014-0938

10. В течение 14 дней после первой дозы исследуемых препаратов (цикл 1, день 1) у пациентов должна быть адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

    • Гемоглобина ≥9 г/дл (лечение разрешено)
    • Абсолютное количество нейтрофиловb ≥1000/мкл
    • Тромбоциты ≥75 000/мкл
    • общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл
    • АСТ (SGOT) или АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ВГН учреждения, за исключением известных метастазов в печень, где может быть ≤ 5 X ULN

    • Уровень креатинина в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН в зависимости от пола (при условии, что пациенту не требуется диализ) а Могут быть назначены переливания крови b Без поддержки факторами роста (филграстим или пегфилграстим) в течение как минимум 14 дней c Если креатинин не <1,5 x ВГН, рассчитать по методу Кокрофта -Методы Голта или местный институциональный стандарт, а CrCl должен быть >30 мл/кг/1,73. m2 11 INR и PTT ≤ 1,5 x ULN до регистрации для лечения. Терапевтическая антикоагулянтная терапия варфарином разрешена, если целевое МНО ≤ 3 при стабильной дозе варфарина или стабильной дозе низкомолекулярного (НМ) гепарина в течение > 2 недель (14 дней) на момент регистрации для лечения.

      12 Пациенты с контролируемыми метастазами в головной мозг включаются в протокол, если у них были одиночные метастазы в головной мозг, которые были хирургически резецированы или лечились с помощью радиохирургии или гамма-ножа, без рецидивов или отека в течение 1 месяца (4 недель). 13 Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата. 14 Женщины не должны кормить грудью. 15 WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции с момента регистрации для лечения в течение всего периода лечения исследуемым препаратом (препаратами) плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (препаратов) плюс 30 дней (продолжительность овуляторного периода). цикла) в течение 5 месяцев после завершения лечения. Мужчины должны согласиться на эффективные средства контрацепции с момента регистрации для лечения и до 7 месяцев после последнего лечения ниволумабом. 16 WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований в отношении контрацепции. Тем не менее, WOCBP все же должен пройти тестирование на беременность, как описано в этих разделах.

Критерий исключения:

1. Пациенты не должны иметь каких-либо других злокачественных новообразований в течение последних 2 лет, за исключением карциномы in situ любой локализации или адекватно пролеченного (без рецидива после резекции или после лучевой терапии) рака шейки матки или базально- или плоскоклеточного рака кожи.
2. Пациенты, получающие противораковую терапию в настоящее время или получавшие противораковую терапию (включая химиотерапию и таргетную терапию) в течение 2 недель (14 дней) до дня 1 исследования, исключаются. Пациенты, прошедшие паллиативную лучевую терапию более чем за 14 дней до первой дозы комбинированной иммунотерапии, имеют право на участие.
3. Пациенты со стойкими нежелательными явлениями ≥2 степени от предшествующей системной терапии, которые могут затруднить своевременное выявление иммунозависимых нежелательных явлений или иным образом затруднить участие пациента в клиническом исследовании.
4. Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение (травма, требующая > 4 недель (28 дней) для заживления) в течение 4 недель (28 дней) после начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов любого серьезного хирургическое вмешательство (определяемое как требующее общей анестезии) или пациенты, которым, как ожидается, потребуется серьезное хирургическое вмешательство, кроме циторедуктивной нефрэктомии ± диссекции забрюшинных лимфатических узлов, в ходе исследования.
5. Пациенты с аллотрансплантатами органов.
6. Известное или предполагаемое аутоиммунное заболевание. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (включая болезнь Крона и язвенный колит) и аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка или аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера] исключаются из этого исследования. К участию допускаются пациенты с тиреоидитом Хашимото в анамнезе, требующим только заместительной гормональной терапии, диабетом I типа или псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
7. Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
8. Положительный тест на вирус гепатита B (HBV) с использованием теста на поверхностный антиген HBV (HBVsAg) или положительный тест на вирус гепатита C (HCV) с использованием рибонуклеиновой кислоты (РНК) HCV или тест на антитела к HCV, указывающий на острую или хроническую инфекцию. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то активная инфекция должна быть подтверждена тестом на РНК гепатита С, чтобы исключить пациента.

9. Любое основное заболевание, которое, по мнению исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений, например состояние, связанное с частой диареей, неконтролируемой тошнотой или рвотой. Пациенты с активным заболеванием COVID-19, о чем свидетельствует положительный результат полимеразной реакции (ПЦР), исключаются.

   Пациенты с предыдущим заболеванием COVID-19 допускаются, если прошло ≥30 дней с момента последнего положительного теста, и симптомы COVID-19 исчезли и/или ПЦР-тест теперь отрицательный.

10. Пациенты не должны получать предшествующую противораковую терапию ингибиторами иммунных контрольных точек анти-LAG-3.
11. Пациенты, получающие любую сопутствующую системную терапию почечно-клеточного рака, исключаются.
12. Пациенты не должны быть запланированы для получения другого экспериментального препарата во время этого исследования.

13. Пациенты, принимающие высокие дозы стероидов (например, > 10 мг преднизолона в день или его эквивалент) или другие более сильнодействующие иммунодепрессанты (например, инфликсимаб). Разрешены местные, ингаляционные, внутрисуставные, глазные или интраназальные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Короткий курс (<48 часов) системных кортикостероидов для профилактики (например, от аллергии на контрастное вещество) разрешен.

    Также разрешена физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой недостаточности.

14. Тропонин T (TnT) или I (TnI) > 2 × ВГН учреждения. Участники с уровнями TnT или TnI от > 1 до 2 × ULN будут допущены, если повторные уровни в течение 24 часов будут ≤ 1 × ULN. Если уровни TnT или TnI составляют от >1 до 2 × ULN в течение 24 часов, участник может пройти кардиологическую консультацию и рассмотреть вопрос о лечении в соответствии с рекомендацией кардиолога. Если повторные уровни в течение 24 часов недоступны, повторный тест следует провести как можно скорее. Если повторные уровни TnT или TnI после 24 часов < 2 × ULN, участник может пройти консультацию кардиолога и рассмотреть возможность лечения в соответствии с рекомендацией кардиолога. Уведомление о решении зачислить участника по рекомендации кардиолога должно быть направлено медицинскому монитору MD Anderson или его назначенному лицу.
15. Оценка фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) с документально подтвержденной ФВЛЖ < 50 % с помощью трансторакальной эхокардиограммы (ТТЭ) или многоканального сканирования (MUGA) (предпочтительный тест ТТЭ) в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
16. Активный миокардит независимо от этиологии.

17. Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:

    1. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской сердечной ассоциации
    2. Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание
    3. Тяжелое нарушение функции легких, определяемое как сатурация 02, составляющая 92% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе.
    4. Неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке крови натощак >1,5 x ВГН (при повышении уровня глюкозы натощак лечащий врач будет проводить оценку в соответствии со стандартом лечения)
    5. Системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, которая не контролируется (определяется как наличие продолжающихся признаков/симптомов, связанных с инфекцией, без улучшения), несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение.
    6. Известный активный или симптоматический вирусный гепатит или хроническое заболевание печени. Неконтролируемая надпочечниковая недостаточность
    7. Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями в анамнезе, признанные неспособными полностью понять исследовательский характер исследования и риски, связанные с терапией.
18. Пациенты не должны иметь в анамнезе других заболеваний, метаболической дисфункции, результатов физикального обследования или результатов клинических лабораторных исследований, дающих обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает применение ниволумаба или релатлимаба или может повлиять на интерпретацию результатов исследования или сделать вывод. субъект с высоким риском осложнений лечения.

19. Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение одной недели (7 дней) после регистрации для лечения или в течение периода исследования.

    а. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

20. Неконтролируемые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, включая пациентов, которым по-прежнему требуются глюкокортикоиды для лечения метастазов в головной мозг или лептоменингеальные оболочки.
21. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью, как определено выше.
22. Любые пациенты, которые не могут соблюдать назначения, требуемые в этом протоколе, не должны быть зарегистрированы в этом исследовании.