Phase-II-Studie zur Immuntherapie bei Patienten mit Karzinomen, die aus dem Nierenmark stammen

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem RMC, histologisch bestätigt durch pathologische Überprüfung durch Experten und Verlust der SMARCB1-Färbung durch Immunhistochemie. Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht klassifiziertem Nierenzellkarzinom mit medullärem Phänotyp (einer seltenen SMARCB1-negativen RMC-Variante, die bei Personen ohne Sichelhämoglobinopathien auftritt) sind ebenfalls geeignet.
2. Patienten kommen unabhängig davon in Frage, ob sie zuvor eine Nephrektomie hatten oder ihren Primärtumor noch in situ haben.
3. Die Patienten müssen mindestens eine messbare Krankheitsstelle aufweisen, definiert als eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann und mit konventionellen Techniken ≥ 15 mm oder mit empfindlicheren Techniken wie z. B. ≥ 10 mm misst MRT- oder CT-Scan. Wenn der Patient zuvor eine Bestrahlung der Markerläsion(en) hatte, muss seit der Bestrahlung eine Progression nachgewiesen werden.
4. Die Patienten sollten bereit sein, eine neu gewonnene frische Stanzbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen. Nicht erforderlich, wenn bis zu 6 Wochen (42 Tage) vor Beginn der Behandlung an Tag 1 eine kürzlich entnommene frische Probe aus einer vom IRB genehmigten korrelierten Studie vorliegt.
5. Die Patienten können für eine vorherige systemische Behandlung entweder naiv sein oder eine beliebige Anzahl von vorherigen systemischen Therapien erhalten haben. Die Patienten dürfen jedoch zuvor keine Krebstherapie mit Anti-PD1-, Anti-PD-L1-, Anti-CTLA-4- oder Anti-LAG-3-Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten haben.
6. Es muss ein Nachweis für eine Progression während oder nach der letzten erhaltenen Behandlung vorliegen.

7. ECOG-Leistungsstatus 0-2

   o HINWEIS: Wenn der Proband aufgrund einer Lähmung nicht gehen kann, aber in einem Rollstuhl mobil ist, wird der Proband zum Zweck der Beurteilung seines Leistungsstatus als gehfähig betrachtet.

8. Alter (zum Zeitpunkt der Einwilligung/Zustimmung): ≥ 18 Jahre
9. Zustimmung zum Begleitlaborprotokoll 2014-0938 von MD Anderson

10. Innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente (Zyklus 1 Tag 1) müssen die Patienten eine angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert haben:

    • Hämoglobina ≥9 g/dl (Behandlung erlaubt)
    • Absolute Neutrophilenzahlb ≥1.000/µl
    • Blutplättchen ≥75.000/µl
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl
    • AST(SGOT) oder ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN der Institution, außer bei bekannter Lebermetastase, wobei ≤ 5 x ULN sein kann

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN nach Geschlecht (solange der Patient nicht dialysepflichtig ist) aKann Transfusionen erhalten b Ohne Unterstützung durch Wachstumsfaktoren (Filgrastim oder Pegfilgrastim) für mindestens 14 Tage c Wenn das Kreatinin nicht <1,5×ULN ist, dann Berechnung nach Cockcroft - Gault-Methoden oder lokaler institutioneller Standard und CrCl müssen > 30 ml/kg/1,73 sein m2 11 INR und PTT ≤ 1,5 x ULN vor Registrierung zur Behandlung. Eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin ist zulässig, wenn die Ziel-INR ≤ 3 bei einer stabilen Warfarin-Dosis oder einer stabilen Dosis von niedermolekularem (LMW) Heparin für > 2 Wochen (14 Tage) zum Zeitpunkt der Registrierung für die Behandlung ist.

      12 Patienten mit kontrollierten Hirnmetastasen dürfen in das Protokoll aufgenommen werden, wenn sie einzelne Hirnmetastasen hatten, die chirurgisch reseziert oder mit Radiochirurgie oder Gammamesser behandelt wurden, ohne Rezidiv oder Ödem für 1 Monat (4 Wochen). 13 Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) aufweisen. 14 Frauen dürfen nicht stillen. 15 WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden ab dem Zeitpunkt der Registrierung für die Behandlung für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des/der Studienmedikament(e) plus 30 Tage (Dauer der ovulatorischen Zyklus) für insgesamt 5 Monate nach Abschluss der Behandlung. Männer müssen ab dem Zeitpunkt der Anmeldung zur Behandlung bis 7 Monate nach der letzten Behandlung mit Nivolumab einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen. 16 WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. WOCBP muss jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterzogen werden, wie in diesen Abschnitten beschrieben.

Ausschlusskriterien:

1. Die Patientinnen dürfen in den letzten 2 Jahren keine anderen bösartigen Erkrankungen gehabt haben, mit Ausnahme von In-situ-Karzinomen jeglicher Lokalisation oder angemessen behandelten (ohne Rezidiv nach Resektion oder Poststrahlentherapie) Karzinomen des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut.
2. Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder innerhalb von 2 Wochen (14 Tagen) vor Studientag 1 Krebstherapien (einschließlich Chemotherapie und zielgerichteter Therapie) erhalten haben, sind ausgeschlossen. Patienten, die die palliative Strahlentherapie mehr als 14 Tage vor der ersten Dosis der kombinierten Immuntherapie abgeschlossen haben, sind geeignet.
3. Patienten mit anhaltenden unerwünschten Ereignissen ≥ 2. Grades aus früheren systemischen Therapien, die die rechtzeitige Erkennung immunbezogener unerwünschter Ereignisse beeinträchtigen oder die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie anderweitig behindern würden.
4. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) vor Beginn der Studienmedikation einen größeren chirurgischen Eingriff oder eine signifikante traumatische Verletzung (Verletzung, die > 4 Wochen (28 Tage) zum Heilen benötigt) hatten, Patienten, die sich von den Nebenwirkungen eines schwerwiegenden Eingriffs nicht erholt haben Operation (definiert als Allgemeinanästhesie erforderlich) oder Patienten, bei denen im Verlauf der Studie eine größere Operation als zytoreduktive Nephrektomie ± retroperitoneale Lymphknotendissektion erwartet wird.
5. Patienten mit Organtransplantaten.
6. Bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, systemischer progressiver Sklerose [Sklerodermie], systemischem Lupus erythematodes oder autoimmuner Vaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose] sind von dieser Studie ausgeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hashimoto-Thyreoiditis, die nur eine Hormonersatztherapie erfordert, Typ-I-Diabetes oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Patienten, bei denen kein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser zu erwarten ist, dürfen teilnehmen.
7. Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
8. Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus (HBV) unter Verwendung des HBV-Oberflächenantigentests (HBVsAg) oder positiver Test auf Hepatitis-C-Virus (HCV) unter Verwendung von HCV-Ribonukleinsäure (RNA) oder HCV-Antikörpertest, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ist, muss eine aktive Infektion durch einen Hepatitis-C-RNA-Test bestätigt werden, damit der Patient ausgeschlossen werden kann.

9. Jede zugrunde liegende Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich macht oder die Interpretation von unerwünschten Ereignissen verschleiert, wie z. B. eine Erkrankung, die mit häufigem Durchfall, unkontrollierter Übelkeit oder Erbrechen einhergeht. Patienten mit aktiver COVID-19-Erkrankung, die durch einen positiven Polymerase-Reaktionstest (PCR) angezeigt werden, sind ausgeschlossen.

   Patienten mit vorheriger COVID-19-Erkrankung sind zugelassen, wenn ≥ 30 Tage seit dem letzten positiven Test vergangen sind und die COVID-19-Symptome abgeklungen sind und/oder der PCR-Test jetzt negativ ist

10. Die Patienten dürfen zuvor keine Krebstherapie mit Anti-LAG-3-Immuncheckpoint-Inhibitoren erhalten haben.
11. Patienten, die gleichzeitig eine systemische Therapie gegen Nierenzellkrebs erhalten, sind ausgeschlossen.
12. Die Patienten dürfen während dieser Studie nicht für die Verabreichung eines anderen experimentellen Medikaments eingeplant werden.

13. Patienten, die hochdosierte Steroide (z. B. > 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) oder andere stärkere Medikamente zur Immunsuppression (z. B. Infliximab) einnehmen. Topische, inhalierte, intraartikuläre, okulare oder intranasale Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) sind erlaubt. Eine kurze Behandlung (< 48 Stunden) mit systemischen Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) ist zulässig.

    Auch eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebenniereninsuffizienz ist zulässig.

14. Troponin T (TnT) oder I (TnI) > 2 × institutioneller ULN. Teilnehmer mit TnT- oder TnI-Werten zwischen > 1 bis 2 × ULN werden zugelassen, wenn ein Wiederholungswert innerhalb von 24 Stunden ≤ 1 × ULN ist. Wenn die TnT- oder TnI-Spiegel innerhalb von 24 Stunden zwischen > 1 bis 2 × ULN liegen, kann sich der Teilnehmer einer kardiologischen Beratung unterziehen und für eine Behandlung nach kardiologischer Empfehlung in Betracht gezogen werden. Wenn Wiederholungsspiegel innerhalb von 24 Stunden nicht verfügbar sind, sollte so schnell wie möglich ein Wiederholungstest durchgeführt werden. Wenn die TnT- oder TnI-Wiederholungsspiegel über 24 Stunden hinaus < 2 × ULN sind, kann sich der Teilnehmer einer kardiologischen Beratung unterziehen und für eine Behandlung nach kardiologischer Empfehlung in Betracht gezogen werden. Die Benachrichtigung über die Entscheidung, den Teilnehmer nach kardiologischer Empfehlung einzuschreiben, muss dem MD Anderson Medical Monitor oder einem Beauftragten mitgeteilt werden.
15. Bewertung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) mit dokumentierter LVEF < 50 % entweder durch transthorakales Echokardiogramm (TTE) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan (TTE-bevorzugter Test) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
16. Aktive Myokarditis, unabhängig von der Ätiologie.

17. Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.

    1. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
    2. Instabile Angina pectoris, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
    3. Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als O2-Sättigung, die in Ruhe bei Raumluft 92 % oder weniger beträgt
    4. Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN (bei nicht nüchternem Glukoseanstieg wird der behandelnde Arzt gemäß Behandlungsstandard evaluieren)
    5. Systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion, die trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung nicht unter Kontrolle ist (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung).
    6. Bekannte aktive oder symptomatische Virushepatitis oder chronische Lebererkrankung. Unkontrollierte Nebenniereninsuffizienz
    7. Patienten mit schweren psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte, die als nicht in der Lage beurteilt wurden, den Untersuchungscharakter der Studie und die mit der Therapie verbundenen Risiken vollständig zu verstehen.
18. Die Patienten dürfen keine Vorgeschichte mit anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunden einer körperlichen Untersuchung oder klinischen Laborbefunden haben, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung von Nivolumab oder Relatlimab kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie oder des Renderns beeinflussen könnten das Thema mit hohem Risiko von Behandlungskomplikationen.

19. Patienten sollten innerhalb einer Woche (7 Tage) nach Registrierung für die Behandlung oder während des Studienzeitraums keine Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten.

    A. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

20. Unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die wegen Hirn- oder leptomeningealen Metastasen weiterhin Glukokortikoide benötigen.
21. Schwangere oder stillende Patientinnen oder gebärfähige Erwachsene, die keine wirksamen Verhütungsmethoden wie oben definiert anwenden.
22. Alle Patienten, die die in diesem Protokoll vorgeschriebenen Termine nicht einhalten können, dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden.