Ensayo de fase II de inmunoterapia en pacientes con carcinomas derivados de la médula renal

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con RMC localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente por revisión patológica experta y pérdida de tinción SMARCB1 por inmunohistoquímica. Los pacientes con carcinoma de células renales avanzado o metastásico no clasificado con fenotipo medular (una variante rara de RMC negativa para SMARCB1 que ocurre en personas sin hemoglobinopatías falciformes) también son elegibles.
2. Los pacientes serán elegibles independientemente de si se han sometido a una nefrectomía previa o si todavía tienen su tumor primario in situ.
3. Los pacientes deben tener al menos un sitio medible de la enfermedad, definido como una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) y mide ≥ 15 mm con técnicas convencionales o ≥ 10 mm con técnicas más sensibles como Resonancia magnética o tomografía computarizada. Si el paciente ha recibido radiación previa a la(s) lesión(es) marcadora(s), debe haber evidencia de progresión desde la radiación.
4. Los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar una biopsia central fresca recién obtenida de una lesión tumoral. No se requiere si hay una muestra fresca obtenida recientemente en un ensayo correlacionado aprobado por el IRB hasta 6 semanas (42 días) antes del inicio del tratamiento el Día 1.
5. Los pacientes pueden no haber recibido ningún tratamiento sistémico previo o haber recibido cualquier cantidad de terapias sistémicas previas. Sin embargo, los pacientes no deben haber recibido terapia anticancerosa previa con inhibidores del punto de control inmunitario antiPD1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 o anti-LAG-3.
6. Debe haber evidencia de progresión durante o después del último régimen de tratamiento recibido.

7. Estado funcional ECOG 0-2

   o NOTA: Si el sujeto no puede caminar debido a la parálisis, pero se mueve en una silla de ruedas, se considera que el sujeto puede caminar a los efectos de evaluar su estado funcional.

8. Edad (en el momento del consentimiento/asentimiento): ≥ 18 años
9. Consentimiento para el protocolo de laboratorio complementario de MD Anderson 2014-0938

10. Dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio (día 1 del ciclo 1), los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥9 g/dl (tratamiento permitido)
    • Recuento absoluto de neutrófilosb ≥1000/µL
    • Plaquetas ≥75.000/µL
    • bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dl
    • AST (SGOT) o ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN institucional, excepto en metástasis hepática conocida, donde puede ser ≤ 5 x ULN

    • Creatininec sérica ≤ 1,5 x ULN por sexo (siempre que el paciente no requiera diálisis) a Puede recibir transfusión b Sin soporte de factor de crecimiento (filgrastim o pegfilgrastim) durante al menos 14 días c Si la creatinina no es <1,5 × LSN, entonces calcule por Cockcroft -Métodos Gault o estándar institucional local y CrCl debe ser >30 mL/kg/1,73 m2 11 INR y PTT ≤ 1,5 x ULN antes del registro para el tratamiento. Se permite la anticoagulación terapéutica con warfarina si el INR objetivo ≤ 3 con una dosis estable de warfarina o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular (BPM) durante > 2 semanas (14 días) en el momento del registro para el tratamiento.

      12 Los pacientes con metástasis cerebrales controladas están permitidos en el protocolo si tenían metástasis cerebrales solitarias que fueron resecadas quirúrgicamente o tratadas con radiocirugía o bisturí de rayos gamma, sin recurrencia o edema durante 1 mes (4 semanas). 13 Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio. 14 Las mujeres no deben estar amamantando. 15 La WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos desde el momento del registro para el tratamiento durante la duración del tratamiento con los fármacos del estudio más 5 semividas de los fármacos del estudio más 30 días (duración del período de ovulación). ciclo) por un total de 5 meses después de la finalización del tratamiento. Los hombres deben aceptar la anticoncepción eficaz desde el momento del registro para el tratamiento hasta 7 meses después del último tratamiento con nivolumab. 16 Las mujeres de sexo masculino y femenino que continuamente no son heterosexualmente activas están exentas de los requisitos de anticoncepción. Sin embargo, WOCBP aún debe someterse a pruebas de embarazo como se describe en estas secciones.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes no deben tener ninguna otra neoplasia maligna en los últimos 2 años, excepto carcinoma in situ de cualquier sitio, o carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente (sin recurrencia posterior a la resección o posterior a la radioterapia) o carcinomas de células basales o escamosas de la piel.
2. Se excluyen los pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer (incluida la quimioterapia y la terapia dirigida) dentro de las 2 semanas (14 días) antes del día 1 del estudio. Son elegibles los pacientes que hayan completado la radioterapia paliativa más de 14 días antes de la primera dosis de la inmunoterapia combinada.
3. Pacientes con eventos adversos persistentes de grado ≥2 de terapias sistémicas previas que podrían confundir la detección oportuna de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario o dificultar de otro modo la participación del paciente en el ensayo clínico.
4. Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa (lesión que requiera > 4 semanas (28 días) para sanar) dentro de las 4 semanas (28 días) del inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de cualquier cirugía (definida como que requiere anestesia general) o pacientes que se espera que requieran cirugía mayor, distinta de la nefrectomía citorreductora ± disección de ganglios linfáticos retroperitoneales, durante el curso del estudio.
5. Pacientes que tienen aloinjertos de órganos.
6. Enfermedad autoinmune conocida o sospechada. Los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) y trastornos autoinmunes como artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico o vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener] están excluidos de este estudio. Pueden participar pacientes con antecedentes de tiroiditis de Hashimoto que solo requieran reemplazo hormonal, diabetes tipo I o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico, o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
7. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
8. Prueba positiva para el virus de la hepatitis B (VHB) usando la prueba del antígeno de superficie del VHB (HBVsAg) o prueba positiva para el virus de la hepatitis C (VHC) usando el ácido ribonucleico (ARN) del VHC o la prueba de anticuerpos contra el VHC que indica infección aguda o crónica. Si la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva, la infección activa debe confirmarse mediante la prueba de ARN de la hepatitis C para excluir al paciente.

9. Cualquier afección médica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los eventos adversos, como una afección asociada con diarrea frecuente, náuseas o vómitos incontrolables. Se excluyen los pacientes con enfermedad COVID-19 activa según lo indicado por una prueba de reacción de polimerasa (PCR) positiva.

   Se permiten pacientes con enfermedad previa de COVID-19 si ≥30 días desde la última prueba positiva, y los síntomas de COVID-19 se han resuelto y/o la prueba de PCR ahora es negativa

10. Los pacientes no deben haber recibido terapia anticancerígena previa con inhibidores del punto de control inmunitario anti-LAG-3.
11. Se excluyen los pacientes que reciben cualquier tratamiento sistémico concomitante para el cáncer de células renales.
12. Los pacientes no deben programarse para recibir otro fármaco experimental durante este estudio.

13. Pacientes que toman dosis altas de esteroides (p. ej., > 10 mg de prednisona al día o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores más potentes (p. ej., infliximab). Se permiten los corticosteroides tópicos, inhalados, intraarticulares, oculares o intranasales (con absorción sistémica mínima). Se permite un curso breve (<48 horas) de corticosteroides sistémicos para la profilaxis (p. ej., de la alergia a los medios de contraste).

    También se permite la terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal.

14. Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 × LSN institucional. Se permitirá a los participantes con niveles de TnT o TnI entre > 1 y 2 × ULN si los niveles repetidos dentro de las 24 horas son ≤ 1 x ULN. Si los niveles de TnT o TnI están entre >1 y 2 × ULN dentro de las 24 horas, el participante puede someterse a una consulta cardíaca y ser considerado para el tratamiento, siguiendo la recomendación del cardiólogo. Cuando los niveles repetidos dentro de las 24 horas no están disponibles, se debe realizar una prueba repetida lo antes posible. Si los niveles repetidos de TnT o TnI más allá de las 24 horas son < 2 × ULN, el participante puede someterse a una consulta cardíaca y ser considerado para el tratamiento, siguiendo la recomendación del cardiólogo. La decisión de inscribir al participante después de la recomendación del cardiólogo debe notificarse al monitor médico de MD Anderson oa la persona designada.
15. Evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) con FEVI documentada < 50 % mediante ecocardiograma transtorácico (TTE) o exploración de adquisición multigated (MUGA) (prueba preferida de TTE) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
16. Miocarditis activa, independientemente de la etiología.

17. Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association
    2. Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
    3. Función pulmonar gravemente deteriorada, definida como una saturación de O2 del 92 % o menos en reposo con aire ambiente
    4. Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >1.5 x LSN (si hay elevación de glucosa en ayunas, el médico tratante evaluará según el estándar de atención)
    5. Infección fúngica, bacteriana, viral u otra sistémica que no está controlada (definida como la exhibición de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría) a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento
    6. Hepatitis viral activa o sintomática conocida o enfermedad hepática crónica. Insuficiencia suprarrenal no controlada
    7. Pacientes con antecedentes de enfermedades psiquiátricas importantes que se consideren incapaces de comprender completamente la naturaleza de investigación del estudio y los riesgos asociados con la terapia.
18. Los pacientes no deben tener antecedentes de otras enfermedades, disfunción metabólica, hallazgos del examen físico o hallazgos de laboratorio clínico que hagan sospechar razonablemente una enfermedad o condición que contraindique el uso de nivolumab o relatlimab o que pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio o hacer el sujeto en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

19. Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de una semana (7 días) de registro para el tratamiento o durante el período de estudio.

    a. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

20. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas.
21. Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando, o adultos en edad reproductiva que no usan métodos anticonceptivos efectivos como se definió anteriormente.
22. Cualquier paciente que no pueda cumplir con las citas requeridas en este protocolo no debe inscribirse en este estudio.