Fáze II studie imunoterapie u pacientů s karcinomy vycházejícími z dřeně ledvin

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým RMC histologicky potvrzeným odborným patologickým vyšetřením a ztrátou barvení SMARCB1 imunohistochemicky. Vhodné jsou také pacienti s pokročilým nebo metastazujícím neklasifikovaným renálním karcinomem s medulárním fenotypem (vzácná SMARCB1 negativní varianta RMC vyskytující se u jedinců bez srpkovitých hemoglobinopatií).
2. Pacienti budou způsobilí bez ohledu na to, zda měli předchozí nefrektomii nebo stále mají primární nádor in situ.
3. Pacienti musí mít alespoň jedno měřitelné místo onemocnění, definované jako léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán) a která měří ≥ 15 mm konvenčními technikami nebo ≥ 10 mm citlivějšími technikami, jako je např. MRI nebo CT vyšetření. Pokud pacient již dříve podstoupil ozařování markerové léze (lézí), musí existovat důkaz o progresi od ozařování.
4. Pacienti by měli být ochotni poskytnout nově získanou čerstvou základní biopsii nádorové léze. Není vyžadováno, pokud existuje nedávno získaný čerstvý vzorek v korelované studii schválené IRB až 6 týdnů (42 dní) před zahájením léčby v den 1.
5. Pacienti mohou být buď naivní pro jakoukoli předchozí systémovou léčbu, nebo podstoupili jakýkoli počet předchozích systémových terapií. Pacienti však nesmějí dříve dostávat protinádorovou léčbu inhibitory imunitního kontrolního bodu antiPD1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 nebo anti-LAG-3.
6. Musí existovat důkaz o progresi během nebo po posledním přijatém léčebném režimu.

7. Stav výkonu ECOG 0-2

   o POZNÁMKA: Pokud subjekt není schopen chodit v důsledku ochrnutí, ale je mobilní na invalidním vozíku, je subjekt považován za ambulantního pro účely posouzení jeho výkonnostního stavu.

8. Věk (v době udělení souhlasu/souhlasu): ≥ 18 let
9. Souhlas s protokolem doprovodné laboratoře MD Anderson 2014-0938

10. Do 14 dnů od první dávky studovaných léků (cyklus 1 den 1) musí mít pacienti odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    • Hemoglobina ≥9 g/dl (léčba povolena)
    • Absolutní počet neutrofilůb ≥1 000/µL
    • Krevní destičky ≥75 000/µL
    • celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
    • AST (SGOT) nebo ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální ULN, s výjimkou známé metastázy v játrech, kde může být ≤ 5 x ULN

    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN podle pohlaví (pokud pacient nevyžaduje dialýzu) aMůže dostat transfuzi b Bez podpory růstovým faktorem (filgrastim nebo pegfilgrastim) po dobu alespoň 14 dnů c Pokud kreatinin není <1,5×ULN, vypočítejte podle Cockcrofta -Gaultovy metody nebo místní institucionální standard a CrCl musí být >30 ml/kg/1,73 m2 11 INR a PTT ≤ 1,5 x ULN před registrací k léčbě. Terapeutická antikoagulace warfarinem je povolena, pokud je cílová hodnota INR ≤ 3 na stabilní dávce warfarinu nebo na stabilní dávce nízkomolekulárního (LMW) heparinu po dobu > 2 týdnů (14 dní) v době registrace k léčbě.

      12 Pacienti s kontrolovanými mozkovými metastázami jsou povoleni podle protokolu, pokud měli solitární mozkové metastázy, které byly chirurgicky resekovány nebo ošetřeny radiochirurgickým zákrokem nebo gama nožem, bez recidivy nebo edému po dobu 1 měsíce (4 týdnů). 13 Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku. 14 Ženy nesmějí kojit. 15 WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce od okamžiku registrace k léčbě po dobu trvání léčby studovaným lékem (léčivami) plus 5 poločasů rozpadu studovaného léku (léků) plus 30 dní (trvání ovulace cyklu) celkem 5 měsíců po ukončení léčby. Muži musí souhlasit s účinnou antikoncepcí od okamžiku registrace k léčbě do 7 měsíců po poslední léčbě nivolumabem. 16 WOCBP, které trvale nejsou heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeny od požadavků na antikoncepci. WOCBP však stále musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v těchto částech.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti nesmí mít v posledních 2 letech žádné jiné malignity kromě in situ karcinomu jakékoliv lokalizace nebo adekvátně léčeného (bez recidivy po resekci nebo po radioterapii) karcinomu děložního čípku nebo bazaliomu či spinocelulárního karcinomu kůže.
2. Pacienti, kteří v současné době dostávají protirakovinné terapie nebo kteří podstoupili protirakovinné terapie (včetně chemoterapie a cílené terapie) během 2 týdnů (14 dnů) před 1. dnem studie, jsou vyloučeni. Pacienti, kteří dokončili paliativní radiační terapii více než 14 dní před první dávkou kombinované imunoterapie, jsou způsobilí.
3. Pacienti s přetrvávajícími nežádoucími příhodami stupně ≥2 z předchozích systémových terapií, které by znemožnily včasnou detekci imunitně podmíněných nežádoucích účinků nebo jinak bránily účasti pacientů v klinické studii.
4. Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění (úraz vyžadující hojení > 4 týdny (28 dnů) do 4 týdnů (28 dnů) od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádné závažné chirurgický zákrok (definovaný jako vyžadující celkovou anestezii) nebo pacienti, u kterých se očekává, že budou v průběhu studie vyžadovat větší chirurgický zákrok, jiný než cytoredukční nefrektomie ± retroperitoneální disekce lymfatických uzlin.
5. Pacienti, kteří mají orgánové aloštěpy.
6. Známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy) a autoimunitními poruchami, jako je revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes nebo autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza] jsou z této studie vyloučeni. Zúčastnit se mohou pacienti s anamnézou Hashimotovy tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci, diabetem typu I nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.
7. Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
8. Pozitivní test na virus hepatitidy B (HBV) pomocí testu povrchového antigenu HBV (HBVsAg) nebo pozitivní test na virus hepatitidy C (HCV) s použitím HCV ribonukleové kyseliny (RNA) nebo testu na protilátky HCV indikující akutní nebo chronickou infekci. Pokud je test na protilátky proti hepatitidě C pozitivní, musí být aktivní infekce potvrzena testováním RNA na hepatitidu C, aby byl pacient vyloučen.

9. Jakýkoli základní zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků, jako je stav spojený s častým průjmem, nekontrolovanou nevolností nebo zvracením. Pacienti s aktivním onemocněním COVID-19 indikovaným pozitivním testem polymerázové reakce (PCR) jsou vyloučeni.

   Pacienti s předchozím onemocněním COVID-19 jsou povoleni, pokud ≥ 30 dní od posledního pozitivního testu a symptomy COVID-19 ustoupily a/nebo je PCR test nyní negativní

10. Pacienti nesmějí dříve dostávat protirakovinnou léčbu anti-LAG-3 inhibitory imunitního kontrolního bodu.
11. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli souběžnou systémovou léčbu rakoviny ledvin, jsou vyloučeni.
12. Během této studie nesmí být u pacientů naplánováno podávání jiného experimentálního léku.

13. Pacienti, kteří užívají vysoké dávky steroidů (např. > 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jiné silnější imunosupresivní léky (např. infliximab). Jsou povoleny topické, inhalační, intraartikulární, oční nebo intranazální kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Je povolena krátká kúra (<48 hodin) systémovými kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva).

    Povolena je také fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin.

14. Troponin T (TnT) nebo I (TnI) > 2 × institucionální ULN. Účastníci s hladinami TnT nebo TnI mezi > 1 až 2 × ULN budou povoleni, pokud budou úrovně opakování během 24 hodin ≤ 1 × ULN. Pokud jsou hladiny TnT nebo TnI mezi >1 až 2 × ULN během 24 hodin, může se účastník podrobit kardiologické konzultaci a podle doporučení kardiologa může být zvážena léčba. Nejsou-li k dispozici opakované hladiny do 24 hodin, měl by být co nejdříve proveden opakovaný test. Pokud jsou opakované hladiny TnT nebo TnI po 24 hodinách < 2 × ULN, může účastník podstoupit kardiologickou konzultaci a podle doporučení kardiologa může být zvážena léčba. Rozhodnutí o zařazení účastníka na doporučení kardiologa musí být oznámeno MD Anderson Medical Monitor nebo pověřené osobě.
15. Hodnocení ejekční frakce levé komory (LVEF) s dokumentovanou LVEF < 50 % buď pomocí transtorakálního echokardiogramu (TTE) nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA) (preferovaný test TTE) během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
16. Aktivní myokarditida, bez ohledu na etiologii.

17. Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:

    1. Symptomatické městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association třídy III nebo IV
    2. Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění
    3. Vážně narušená funkce plic definovaná jako saturace 02, která je 92 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti
    4. Nekontrolovaný diabetes definovaný sérovou glykémií nalačno > 1,5 x ULN (pokud se hladina glukózy nalačno zvýší, ošetřující lékař zhodnotí podle standardní péče)
    5. Systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce, která není kontrolována (definovaná jako projevující přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí a bez zlepšení) navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě
    6. Známá aktivní nebo symptomatická virová hepatitida nebo chronické onemocnění jater. Nekontrolovaná adrenální insuficience
    7. Pacienti s anamnézou závažného psychiatrického onemocnění byli posouzeni jako neschopní plně porozumět zkoumané povaze studie a rizikům spojeným s terapií.
18. Pacienti nesmějí mít v anamnéze jiná onemocnění, metabolickou dysfunkci, nálezy fyzikálního vyšetření nebo klinické laboratorní nálezy, které by vedly k důvodnému podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití nivolumabu nebo relatlimabu nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo způsobit subjekt s vysokým rizikem komplikací léčby.

19. Pacienti by neměli dostat imunizaci oslabenými živými vakcínami do jednoho týdne (7 dnů) od registrace k léčbě nebo během období studie.

    A. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

20. Nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy, včetně pacientů, kteří nadále vyžadují glukokortikoidy pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy.
21. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinné antikoncepční metody, jak je definováno výše.
22. Do této studie nesmí být zařazeni pacienti, kteří nemohou dodržet termíny požadované v tomto protokolu.