Prova di fase II dell'immunoterapia in pazienti con carcinomi derivanti dal midollo renale

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con RMC localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente dalla revisione patologica di esperti e perdita della colorazione SMARCB1 mediante immunoistochimica. Sono ammissibili anche i pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato o metastatico non classificato con fenotipo midollare (una rara variante RMC negativa per SMARCB1 che si verifica in individui senza emoglobinopatie falciformi).
2. I pazienti saranno idonei indipendentemente dal fatto che abbiano subito una precedente nefrectomia o che abbiano ancora il tumore primario in situ.
3. I pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile, definito come una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) e misura ≥ 15 mm con tecniche convenzionali o ≥ 10 mm con tecniche più sensibili come Scansione MRI o TC. Se il paziente è stato precedentemente sottoposto a radiazioni alla lesione(i) marker, deve esserci evidenza di progressione dopo la radiazione.
4. I pazienti devono essere disposti a fornire una biopsia del nucleo appena ottenuta di una lesione tumorale. Non richiesto se è presente un campione fresco ottenuto di recente in uno studio correlato approvato dall'IRB fino a 6 settimane (42 giorni) prima dell'inizio del trattamento il giorno 1.
5. I pazienti possono essere naïve a qualsiasi trattamento sistemico precedente o aver ricevuto un numero qualsiasi di precedenti terapie sistemiche. Tuttavia, i pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia antitumorale con inibitori del checkpoint immunitario antiPD1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 o anti-LAG-3.
6. Deve esserci evidenza di progressione durante o dopo l'ultimo regime di trattamento ricevuto.

7. Performance status ECOG 0-2

   o NOTA: se il soggetto non è in grado di camminare a causa della paralisi, ma è mobile su una sedia a rotelle, il soggetto è considerato deambulante ai fini della valutazione del proprio stato delle prestazioni.

8. Età (al momento del consenso/assenso): ≥ 18 anni
9. Consenso al protocollo del laboratorio di accompagnamento MD Anderson 2014-0938

10. Entro 14 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio (ciclo 1 giorno 1), i pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥9 g/dl (trattamento consentito)
    • Conta assoluta dei neutrofilib ≥1.000/µL
    • Piastrine ≥75.000/µL
    • bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dl
    • AST(SGOT) o ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN istituzionale, tranne nelle metastasi epatiche note, in cui può essere ≤ 5 x ULN

    • Creatinina siericac ≤ 1,5 x ULN per sesso (a condizione che il paziente non richieda dialisi) aPuò ricevere trasfusioni b Senza supporto del fattore di crescita (filgrastim o pegfilgrastim) per almeno 14 giorni c Se la creatinina non è <1,5×ULN, calcolare secondo Cockcroft -Metodi Gault o standard istituzionale locale e CrCl devono essere >30 ml/kg/1,73 m2 11 INR e PTT ≤ 1,5 x ULN prima della registrazione per il trattamento. L'anticoagulazione terapeutica con warfarin è consentita se l'INR target ≤ 3 con una dose stabile di warfarin o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare (LMW) per > 2 settimane (14 giorni) al momento della registrazione per il trattamento.

      12 I pazienti con metastasi cerebrali controllate sono ammessi nel protocollo se avevano metastasi cerebrali solitarie resecate chirurgicamente o trattate con radiochirurgia o Gamma knife, senza recidiva o edema per 1 mese (4 settimane). 13 Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio. 14 Le donne non devono allattare. 15 Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione dal momento della registrazione per il trattamento per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del/i farmaco/i in studio più 30 giorni (durata del periodo ovulatorio ciclo) per un totale di 5 mesi dopo il completamento del trattamento. Gli uomini devono accettare una contraccezione efficace dal momento della registrazione per il trattamento fino a 7 mesi dopo l'ultimo trattamento con nivolumab. 16 I WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esentati dai requisiti contraccettivi. Tuttavia, la WOCBP deve comunque sottoporsi al test di gravidanza come descritto in queste sezioni.

Criteri di esclusione:

1. - I pazienti non devono avere altri tumori maligni negli ultimi 2 anni ad eccezione del carcinoma in situ di qualsiasi sede o carcinoma della cervice adeguatamente trattato (senza recidiva post-resezione o post-radioterapia) o carcinomi a cellule basali o squamose della pelle.
2. Sono esclusi i pazienti che stanno attualmente ricevendo terapie antitumorali o che hanno ricevuto terapie antitumorali (incluse chemioterapia e terapia mirata) entro 2 settimane (14 giorni) prima del Giorno 1 dello studio. Sono ammissibili i pazienti che hanno completato la radioterapia palliativa più di 14 giorni prima della prima dose dell'immunoterapia di combinazione.
3. Pazienti con eventi avversi persistenti di grado ≥2 da precedenti terapie sistemiche che confonderebbero il rilevamento tempestivo di eventi avversi immuno-correlati o ostacolerebbero in altro modo la partecipazione del paziente alla sperimentazione clinica.
4. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa (lesione che richiede > 4 settimane (28 giorni) per guarire) entro 4 settimane (28 giorni) dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi grave chirurgia (definita come che richiede anestesia generale) o pazienti che dovrebbero richiedere un intervento chirurgico maggiore, diverso dalla nefrectomia citoriduttiva ± dissezione linfonodale retroperitoneale, durante il corso dello studio.
5. Pazienti con allotrapianti di organi.
6. Malattia autoimmune nota o sospetta. I pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale (inclusi morbo di Crohn e colite ulcerosa) e disturbi autoimmuni come artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico o vasculite autoimmune [ad es. Granulomatosi di Wegener] sono esclusi da questo studio. Possono partecipare i pazienti con una storia di tiroidite di Hashimoto che richieda solo sostituzione ormonale, diabete di tipo I o psoriasi che non richieda un trattamento sistemico, o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
7. Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
8. Test positivo per il virus dell'epatite B (HBV) utilizzando il test dell'antigene di superficie dell'HBV (HBVsAg) o test positivo per il virus dell'epatite C (HCV) utilizzando l'acido ribonucleico dell'HCV (RNA) o il test degli anticorpi dell'HCV che indica un'infezione acuta o cronica. Se il test degli anticorpi dell'epatite C è positivo, l'infezione attiva deve essere confermata dal test dell'RNA dell'epatite C per escludere il paziente.

9. Qualsiasi condizione medica sottostante che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, renderà pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscurerà l'interpretazione di eventi avversi, come una condizione associata a diarrea frequente, nausea o vomito incontrollati. Sono esclusi i pazienti con malattia COVID-19 attiva come indicato da un test di reazione della polimerasi (PCR) positivo.

   I pazienti con precedente malattia COVID-19 sono ammessi se ≥30 giorni dall'ultimo test positivo e i sintomi COVID-19 si sono risolti e/o il test PCR è ora negativo

10. I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia antitumorale con inibitori del checkpoint immunitario anti-LAG-3.
11. Sono esclusi i pazienti che ricevono qualsiasi terapia sistemica concomitante per il cancro delle cellule renali.
12. I pazienti non devono essere programmati per ricevere un altro farmaco sperimentale durante questo studio.

13. Pazienti che assumono steroidi ad alte dosi (ad esempio, > 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) o altri farmaci di soppressione immunitaria più potenti (ad esempio, infliximab). Sono consentiti corticosteroidi topici, inalatori, intrarticolari, oculari o intranasali (con assorbimento sistemico minimo). È consentito un breve ciclo (<48 ore) di corticosteroidi sistemici per la profilassi (p. es., dall'allergia ai mezzi di contrasto).

    È consentita anche la terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica.

14. Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 × ULN istituzionale. I partecipanti con livelli di TnT o TnI compresi tra > 1 e 2 × ULN saranno consentiti se i livelli di ripetizione entro 24 ore sono ≤ 1 x ULN. Se i livelli di TnT o TnI sono compresi tra > 1 e 2 × ULN entro 24 ore, il partecipante può sottoporsi a una consultazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, seguendo la raccomandazione del cardiologo. Quando i livelli ripetuti entro 24 ore non sono disponibili, ripetere il test il prima possibile. Se i livelli ripetuti di TnT o TnI oltre le 24 ore sono <2 × ULN, il partecipante può sottoporsi a una consultazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, seguendo la raccomandazione del cardiologo. La notifica della decisione di iscrivere il partecipante a seguito della raccomandazione del cardiologo deve essere fatta al MD Anderson Medical Monitor o designato.
15. - Valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) con LVEF documentata <50% mediante ecocardiogramma transtoracico (TTE) o scansione di acquisizione multigated (MUGA) (test TTE preferito) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
16. Miocardite attiva, indipendentemente dall'eziologia.

17. Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di New York Heart Association Classe III o IV
    2. Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, aritmia cardiaca grave non controllata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
    3. Funzione polmonare gravemente compromessa definita come saturazione 02 pari o inferiore al 92% a riposo in aria ambiente
    4. Diabete non controllato come definito da glicemia a digiuno > 1,5 x ULN (in caso di aumento della glicemia non a digiuno, il medico curante valuterà in base allo standard di cura)
    5. Infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata (definita come presenza di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento) nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti
    6. Epatite virale attiva o sintomatica nota o malattia epatica cronica. Insufficienza surrenalica incontrollata
    7. Pazienti con una storia di grave malattia psichiatrica giudicati incapaci di comprendere appieno la natura investigativa dello studio e i rischi associati alla terapia.
18. I pazienti non devono avere una storia di altre malattie, disfunzioni metaboliche, risultati dell'esame obiettivo o risultati clinici di laboratorio che diano un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di nivolumab o relatlimab o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o rendere il soggetto ad alto rischio di complicanze terapeutiche.

19. I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro una settimana (7 giorni) dalla registrazione per il trattamento o durante il periodo di studio.

    UN. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

20. Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee.
21. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci come sopra definito.
22. Tutti i pazienti che non possono essere conformi agli appuntamenti richiesti in questo protocollo non devono essere arruolati in questo studio.