Fase II-onderzoek naar immunotherapie bij patiënten met carcinomen die voortkomen uit het niermerg

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde RMC histologisch bevestigd door deskundige pathologiebeoordeling en verlies van SMARCB1-kleuring door immunohistochemie. Patiënten met gevorderd of gemetastaseerd niet-geclassificeerd niercelcarcinoom met medullair fenotype (een zeldzame SMARCB1-negatieve RMC-variant die voorkomt bij personen zonder sikkelhemoglobinopathieën) komen ook in aanmerking.
2. Patiënten komen in aanmerking, ongeacht of ze eerder een nefrectomie hebben ondergaan of hun primaire tumor nog in situ hebben.
3. Patiënten moeten ten minste één meetbare ziekteplaats hebben, gedefinieerd als een laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd) en ≥ 15 mm meet met conventionele technieken of ≥ 10 mm met meer gevoelige technieken zoals MRI- of CT-scan. Als de patiënt eerder is bestraald op de markerlaesie(s), moet er bewijs zijn van progressie sinds de bestraling.
4. Patiënten moeten bereid zijn om een ​​nieuw verkregen verse kernbiopsie van een tumorlaesie te geven. Niet vereist als er tot 6 weken (42 dagen) voorafgaand aan de start van de behandeling op dag 1 een recent verkregen vers monster is in een door de IRB goedgekeurde gecorreleerde studie.
5. Patiënten kunnen naïef zijn voor een eerdere systemische behandeling of een aantal eerdere systemische therapieën hebben gehad. Patiënten mogen echter niet eerder antikankertherapie met antiPD1-, anti-PD-L1-, anti-CTLA-4- of anti-LAG-3-immunocheckpointremmers hebben gekregen.
6. Er moet bewijs zijn van progressie op of na de laatste ontvangen behandeling.

7. ECOG-prestatiestatus 0-2

   o OPMERKING: Als de proefpersoon niet kan lopen als gevolg van verlamming, maar wel mobiel is in een rolstoel, wordt de proefpersoon beschouwd als ambulant om zijn prestatiestatus te beoordelen.

8. Leeftijd (op het moment van toestemming/instemming): ≥ 18 jaar
9. Toestemming voor begeleidend laboratoriumprotocol 2014-0938 van MD Anderson

10. Binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen (cyclus 1 dag 1) moeten de patiënten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Hemoglobina ≥9 g/dl (behandeling toegestaan)
    • Absoluut aantal neutrofielenb ≥1.000/µL
    • Bloedplaatjes ≥75.000/µL
    • totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl
    • AST(SGOT) of ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele ULN, behalve bij bekende levermetastasen, waarbij ≤ 5 x ULN kan zijn

    • Serum Creatininec ≤ 1,5 x ULN per geslacht (zolang patiënt geen dialyse nodig heeft) aMag transfusie krijgen b Zonder groeifactorondersteuning (filgrastim of pegfilgrastim) gedurende ten minste 14 dagen c Als creatinine niet <1,5×ULN is, bereken dan met Cockcroft -Gault-methoden of lokale institutionele standaard en CrCl moet >30 ml/kg/1,73 zijn m2 11 INR en PTT ≤ 1,5 x ULN voorafgaand aan aanmelding voor behandeling. Therapeutische antistolling met warfarine is toegestaan ​​als doel-INR ≤ 3 op een stabiele dosis warfarine of op een stabiele dosis heparine met een laag molecuulgewicht (LMW) gedurende > 2 weken (14 dagen) op het moment van registratie voor behandeling.

      12 Patiënten met gecontroleerde hersenmetastasen worden volgens protocol toegelaten als ze solitaire hersenmetastasen hadden die operatief waren verwijderd of behandeld met radiochirurgie of Gamma-mes, zonder recidief of oedeem gedurende 1 maand (4 weken). 13 Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. 14 Vrouwen mogen geen borstvoeding geven. 15 WOCBP moet ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen vanaf het moment van registratie voor behandeling voor de duur van de behandeling met onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 5 halfwaardetijden van onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 30 dagen (duur van ovulatoire cyclus) gedurende in totaal 5 maanden na voltooiing van de behandeling. Mannen moeten instemmen met effectieve anticonceptie vanaf het moment van registratie voor behandeling tot 7 maanden na de laatste behandeling met nivolumab. 16 WOCBP die continu niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptieverplichtingen. WOCBP moet echter nog steeds een zwangerschapstest ondergaan, zoals beschreven in deze rubrieken.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten mogen in de afgelopen 2 jaar geen andere maligniteiten hebben gehad, behalve in situ carcinoom van welke plaats dan ook, of adequaat behandeld (zonder recidief na resectie of post-radiotherapie) carcinoom van de baarmoederhals of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid.
2. Patiënten die momenteel antikankertherapieën krijgen of die antikankertherapieën (inclusief chemotherapie en gerichte therapie) hebben gekregen binnen 2 weken (14 dagen) voorafgaand aan studiedag 1, worden uitgesloten. Patiënten die meer dan 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de combinatie-immunotherapie palliatieve bestraling hebben ondergaan, komen in aanmerking.
3. Patiënten met aanhoudende graad ≥2 bijwerkingen van eerdere systemische therapieën die de tijdige detectie van immuungerelateerde bijwerkingen in de weg zouden staan ​​of anderszins de deelname van patiënten aan de klinische studie zouden belemmeren.
4. Patiënten die binnen 4 weken (28 dagen) na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of een aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan (letsel dat > 4 weken (28 dagen) nodig heeft om te genezen), patiënten die niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een chirurgische ingreep (gedefinieerd als waarbij algemene anesthesie vereist is) of patiënten die naar verwachting een grote operatie zullen ondergaan, anders dan cytoreductieve nefrectomie ± retroperitoneale lymfeklierdissectie, in de loop van het onderzoek.
5. Patiënten met orgaantransplantaten.
6. Bekende of vermoede auto-immuunziekte. Patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen (waaronder de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) en auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus of auto-immune vasculitis [bijv. de ziekte van Wegener] zijn uitgesloten van deze studie. Patiënten met een voorgeschiedenis van Hashimoto-thyroïditis die alleen hormoonvervanging nodig heeft, type I-diabetes of psoriasis die geen systemische behandeling nodig heeft, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen deelnemen.
7. Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
8. Positieve test op hepatitis B-virus (HBV) met behulp van HBV-oppervlakteantigeen (HBVsAg)-test of positieve test op hepatitis C-virus (HCV) met behulp van HCV-ribonucleïnezuur (RNA) of HCV-antilichaamtest die acute of chronische infectie aangeeft. Als de hepatitis C-antilichaamtest positief is, moet een actieve infectie worden bevestigd door hepatitis C-RNA-testen om de patiënt uit te sluiten.

9. Elke onderliggende medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maakt of de interpretatie van bijwerkingen vertroebelt, zoals een aandoening die gepaard gaat met frequente diarree, ongecontroleerde misselijkheid of braken. Patiënten met actieve COVID-19-ziekte, zoals aangegeven door een positieve polymerasereactie (PCR)-test, zijn uitgesloten.

   Patiënten met eerdere COVID-19-ziekte zijn toegestaan ​​als ≥30 dagen na de laatste positieve test en de COVID-19-symptomen zijn verdwenen en/of de PCR-test nu negatief is

10. Patiënten mogen niet eerder antikankertherapie met anti-LAG-3 immuuncheckpointremmers hebben gekregen.
11. Patiënten die gelijktijdig een systemische therapie voor niercelkanker krijgen, worden uitgesloten.
12. Patiënten mogen tijdens deze studie niet worden ingepland om een ​​ander experimenteel geneesmiddel te krijgen.

13. Patiënten die hoge doses steroïden gebruiken (bijv. > 10 mg prednison per dag of equivalent) of andere krachtigere immuunonderdrukkende medicijnen (bijv. Infliximab). Topische, inhalatie-, intra-articulaire, oculaire of intranasale corticosteroïden (met minimale systemische absorptie) zijn toegestaan. Een korte kuur (<48 uur) met systemische corticosteroïden voor profylaxe (bijv. van contraststofallergie) is toegestaan.

    Fysiologische corticosteroïdvervangende therapie voor bijnierinsufficiëntie is ook toegestaan.

14. Troponine T (TnT) of I (TnI) > 2 × institutionele ULN. Deelnemers met TnT- of TnI-waarden tussen > 1 tot 2 × ULN worden toegelaten als een herhalingsniveau binnen 24 uur ≤ 1 x ULN is. Als de TnT- of TnI-waarden binnen 24 uur tussen >1 tot 2 × ULN liggen, kan de deelnemer een cardiaal consult ondergaan en in aanmerking komen voor behandeling, op aanbeveling van de cardioloog. Als herhalingsniveaus binnen 24 uur niet beschikbaar zijn, moet zo snel mogelijk een herhalingstest worden uitgevoerd. Als TnT- of TnI-herhalingsniveaus na 24 uur < 2 × ULN zijn, kan de deelnemer een cardiaal consult ondergaan en in aanmerking komen voor behandeling, op aanbeveling van de cardioloog. Kennisgeving van de beslissing om de deelnemer in te schrijven na aanbeveling van de cardioloog moet worden gedaan aan de MD Anderson Medical Monitor of aangestelde.
15. Beoordeling van de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) met gedocumenteerde LVEF < 50% door ofwel transthoracale echocardiogram (TTE) of multigated acquisitie (MUGA) scan (TTE voorkeurstest) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
16. Actieve myocarditis, ongeacht de etiologie.

17. Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

    1. Symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV
    2. Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte
    3. Ernstig gestoorde longfunctie zoals gedefinieerd als 02-verzadiging die 92% of minder is in rust op kamerlucht
    4. Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose >1,5 x ULN (bij niet-nuchtere glucoseverhoging zal de behandelend arts beoordelen volgens de zorgstandaard)
    5. Systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is (gedefinieerd als het vertonen van aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie en zonder verbetering) ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling
    6. Bekende actieve of symptomatische virale hepatitis of chronische leverziekte. Ongecontroleerde bijnierinsufficiëntie
    7. Patiënten met een voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische ziekte waren niet in staat om het onderzoekskarakter van de studie en de risico's die aan de therapie zijn verbonden volledig te begrijpen.
18. Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van andere ziekten, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of bevindingen uit klinisch laboratoriumonderzoek die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van nivolumab of relatlimab of die de interpretatie van de resultaten van het onderzoek of weergave kunnen beïnvloeden. het onderwerp met een hoog risico op behandelingscomplicaties.

19. Patiënten mogen binnen een week (7 dagen) na registratie voor behandeling of tijdens de onderzoeksperiode geen immunisatie met verzwakte levende vaccins krijgen.

    A. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

20. Ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen, inclusief patiënten die glucocorticoïden nodig blijven hebben voor hersen- of leptomeningeale metastasen.
21. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassen vrouwen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken zoals hierboven gedefinieerd.
22. Patiënten die niet kunnen voldoen aan de in dit protocol vereiste afspraken, mogen niet in dit onderzoek worden opgenomen.