Obserwacja skuteczności i mechanizmu SLIT z alergenem roztoczy kurzu dla PAR (SLIT)

Alergiczny nieżyt nosa (ANN) stał się główną przewlekłą chorobą zapalną układu oddechowego i jest uważany za jedną z globalnych chorób opornych na leczenie. i stała się ważnym globalnym problemem zdrowotnym.

Leczenie AR obejmuje głównie kontrolę środowiska, farmakoterapię, immunoterapię itp. Badania wykazały, że pozytywny wskaźnik punktowych testów skórnych na alergeny roztoczy kurzu u pacjentów z ANN może sięgać 70%. Roztocza są uważane za główne alergeny wywołujące choroby alergiczne, takie jak alergiczny nieżyt nosa i astma, które są wszechobecne w klinicznych środowiskach życia. Ponieważ pacjentom trudno jest całkowicie uniknąć kontaktu z roztoczami w prawdziwym życiu, naukowcy coraz częściej zwracają uwagę na zmianę składu alergicznego pacjentów za pomocą swoistej immunoterapii SIT.

Immunoterapia swoista jest obecnie uważana za bardziej pewne podejście terapeutyczne obok unikania alergenów, które jest etiologicznym leczeniem IgE-zależnej choroby alergicznej typu I. Stopniowe zwiększanie dawki wyciągów alergenowych, stopniowa indukowana tolerancja immunologiczna organizmu, osiągnięcie przy ponownym alergenach kontaktowych u pacjentów z objawami znacznego zmniejszenia lub wręcz nie wystąpienia efektu tego efektu pod koniec kuracji utrzymującego się przez kilka lat, jest uważany za jedyny, który może być dostosowany przez mechanizm immunologiczny do zmiany choroby alergicznej, skuteczną metodą leczenia naturalnych procesów. Jego bezpieczeństwo i skuteczność zostały udowodnione w leczeniu klinicznym poprzez modyfikację funkcji odpornościowej w celu zmiany postępu choroby. Obecnie SIT składa się głównie z immunoterapii podskórnej (SCIT) i immunoterapii podjęzykowej (SLIT), która jest podzielona na fazy akumulacji i utrzymania dawki. W immunoterapii należy stosować wystandaryzowane szczepionki alergizujące. Terapia ta może znacznie zmniejszyć nasilenie ANN, ograniczyć stosowanie leków przeciwalergicznych i poprawić jakość życia wielu pacjentów. Szczególnie w przypadku dzieci immunoterapia może nie tylko zmniejszyć objawy alergiczne, ale także zapobiegać rozwojowi alergicznego nieżytu nosa, astmy i innych ciężkich reakcji uczuleniowych. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi rozpoznawania AR immunoterapia jest bardziej odpowiednia dla pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego przerywanym lub przetrwałym ANN, zwłaszcza u tych, u których efekt leczenia farmakologicznego jest słaby.

W porównaniu z SCIT, SLIT jest stosunkowo prosty w obsłudze, nieinwazyjny, dobrze tolerowany i bezpieczny. Ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych jest niskie. Ponadto szczepionki alergenowe mogą być podawane w domu przez pacjentów lub opiekunów pod kierunkiem lekarzy, co zmniejsza częstotliwość wizyt w szpitalu, przez co jest wysoce zalecane przez praktykę kliniczną.

Szczepionka alergenowa SLIT to głównie krople roztoczy w Chinach. Zastosowanie immunoterapii podjęzykowej alergenami roztoczy w leczeniu klinicznym ANN rozpoczęto w 1986 roku. Sposób podania immunoterapii podjęzykowej różni się od immunoterapii podskórnej: szczepionkę alergenową umieszcza się pod językiem, połyka po kilku minutach wchłaniania, a szczepionkę wprowadza się do organizmu przez błonę śluzową jamy ustnej. W 1993 roku Europejskie Towarzystwo Immunologii Klinicznej i Alergologii zaproponowało, że immunoterapia podjęzykowa jest bezpieczniejsza i skuteczniejsza niż immunoterapia podskórna. W 1998 roku WHO zaproponowała SLIT do stosowania w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa u dorosłych. W 2001 roku grupa ARIA Światowej Organizacji Zdrowia zwróciła uwagę, że SLIT może skutecznie leczyć ANN, a pacjenci mogą ograniczyć stosowanie leków, co doprowadziło do tego, że SLIT cieszy się coraz większym zainteresowaniem na całym świecie. W 2013 roku Światowa Organizacja Alergii (WAO) nie tylko potwierdziła kliniczną skuteczność i bezpieczeństwo SLIT w swoim stanowisku, ale także zaleciła SLIT jako wstępną i wczesną kliniczną terapię chorób alergicznych. Jego stosowanie nie musi opierać się na przesłance niepowodzenia leczenia farmakologicznego. Immunoterapia swoista dla alergenów została zaproponowana jako terapia pierwszego rzutu ANN w nowej edycji chińskich wytycznych z 2015 roku, która jest zalecana do użytku klinicznego.

Alergiczny nieżyt nosa jest niezakaźną, przewlekłą chorobą zapalną błony śluzowej nosa, w której pośredniczy głównie immunoglobulina E (IgE), występująca u osób z atopią po ekspozycji na alergeny. W zależności od rodzaju alergenu, AR można podzielić na sezonowe i wieloletnie. W zależności od przebiegu choroby można ją podzielić na przerywaną i uporczywą; Wpływ na jakość życia dzieli się na łagodny i średnio-ciężki. Obecne badania wykazały, że brak równowagi immunologicznej komórek Th1/Th2/Th17 jest ważnym mechanizmem patogenezy ANN.

W rozwoju AR limfocyty T są jedynymi komórkami, które bezpośrednio reagują z antygenem. Pomocnicze limfocyty T Limfocyty Th pochodzą z komórek prekursorowych, które produkują InterLeukinę-2. Po wstępnej stymulacji komórki te rozwijają się w komórki Th0 (komórki T CD4+). Może wytwarzać interferon-γ (IFN-γ), IL-2, IL-4 i IL-5, a komórki Th0 mogą różnicować się w komórki Th1 pod wpływem IL-12 i IFN-γ zgodnie z działaniem cytokin . Wydziela IFN-γ, IL-2 i czynnik martwicy nowotworów β (TNF-β), aby uczestniczyć w komórkowej odpowiedzi immunologicznej. Pod wpływem IL-4 różnicują się w komórki Th2 i wydzielają IL-4, IL-5, IL-13, IL-8 i inne cytokiny biorące udział w humoralnej odpowiedzi immunologicznej. Th17 to nowy typ limfocytu T pomocniczego, który jest komórką prozapalną, która może aktywować odpowiedź zapalną organizmu i uczestniczyć w regulacji układu autoimmunologicznego. Została odkryta w 2003 roku i ma swoją nazwę, ponieważ może wydzielać kultowe czynniki, takie jak IL-17 i IL-23, i odgrywa ważną rolę w odpowiedzi immunologicznej organizmu.

W występowaniu i rozwoju AR, IFN-γ, IL-4 i IL-17 są głównymi efektorami odpowiednio Th1, Th2 i Th17. Istnieją doniesienia, że ​​IL-4 immunologiczny czynnik zapalny uwalniany przez komórki Th2 ma wpływ regulacyjny na poziom IgE. Jednak IFN-γ uwalniany przez komórki Th1 ma hamujący wpływ na wydzielanie IL-4 przez komórki Th2. Il-17 jest cytokiną wydzielaną przez komórki Th17 o silnym działaniu prozapalnym. Stężenie IL-17 w surowicy pacjentów jest dodatnio skorelowane z poziomem IgE, a jego podwyższony poziom może służyć jako wskaźnik rozpoznania ANN. Dlatego regulacja równowagi immunologicznej komórek Th1 / Th2 / Th17 jest ważnym sposobem leczenia AR. Jednak coraz więcej dowodów wskazuje, że wrodzona odpowiedź immunologiczna jest również patogenezą ANN.

Wrodzony układ odpornościowy jest pierwszą linią obrony przed inwazją patogenów lub antygenów, a jego odpowiedź jest szybka i niespecyficzna. Następnie aktywowany nabyty układ odpornościowy przeprowadza całkowitą eliminację określonych antygenów. Wrodzone komórki limfoidalne (ILC), jako ważna populacja komórek efektorowych odporności wrodzonej, charakteryzują się trzema głównymi cechami: nie podlegają przegrupowaniu genu receptora i selekcji klonalnej, brak fenotypowych markerów komórek mieloidalnych i komórek dendrytycznych, a ich morfologia należy do do linii limfoidalnej. ILC to głównie limfocyty rezydujące w tkankach, rozmieszczone głównie w migdałkach, oskrzelach i płucach, przewodzie pokarmowym, skórze i innych miejscach bariery śluzówkowej. ILC są zaangażowane w tworzenie odporności błony śluzowej, rozwój limfocytów, naprawę uszkodzeń tkanek i ochronę bariery nabłonkowej oraz odgrywają ważną rolę w zwalczaniu infekcji, regulowaniu stanu zapalnego i utrzymywaniu homeostazy immunologicznej.

Zgodnie z fenotypem i cytokinami wydzielanymi przez ILC, ILC można podzielić na 3 podzbiory wrodzonych limfocytów typu 1, 2 i 3 (ILC1, ILC2 i ILC3), które funkcjonalnie w przybliżeniu odpowiadają limfocytom Th1, Th2 i Th17. ILC1 obejmują komórki naturalnych zabójców (NK) i komórki ILC1, które zależą od czynnika transkrypcyjnego T-box (T-BET) i wytwarzają duże ilości interferonu (IFN-γ) i czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α). Rozwój ILC2 zależy od czynnika transkrypcyjnego GATA3 w celu wytworzenia cytokin typu Th2 i innych cząsteczek efektorowych, takich jak IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 i czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), które napędzają rozwój odpowiedzi immunologicznej typu 2. Ponadto, w przeciwieństwie do limfocytów T, które rozpoznają specyficzne antygeny, ILC2 reagują na niespecyficzne cytokiny, w tym IL-25, IL-33, a limfocyty zrębu grasicy wytwarzają hormon. TSLP może stymulować aktywację i proliferację ILC2 w celu wytworzenia dużej ilości IL-5 i IL-13, co powoduje zapalenie dróg oddechowych i nadreaktywność dróg oddechowych. ILC3 zależą od czynnika transkrypcyjnego RORTt w celu wytworzenia cytokin IL-17 i IL-22 podobnych do Th17.

Niektóre badania wykazały, że po stymulacji nabłonka nosa pacjentów z ANN przez alergeny, cytokiny prozapalne w nabłonku wzrastają, a IL-25, IL-33 i TSLP można wykryć w płynie popłuczynowym pacjentów z kurzem domowym alergia na roztocza (HDM). Jednak poziom IL-25 uwalniany przez jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC) będzie zwiększony po stymulacji bazofilów pacjentów uczulonych na brzozę i pyłki przez alergeny. Czy badanie wykazało, że ilość ILC2 w komórkach nabłonka nosa pacjentów z alergicznym grzybiczym zapaleniem zatok wzrosła i była pozytywnie regulowana przez IL-25 pochodzącą z komórek nabłonka, która była dodatnio skorelowana z poziomami ekspresji IL-5 i IL-13 w błona śluzowa nosa. Inne badania wykazały, że liczba ILC2 we krwi obwodowej pacjentów z alergią na HDM jest zwiększona, a zmiana jej liczby jest dodatnio skorelowana z nasileniem objawów. Badania nad ANN wywołanym przez alergeny roślin wykazały, że w sezonie pylenia traw liczba ILC2 i ILC3 we krwi obwodowej pacjentów z alergią na pyłki traw wzrastała, podczas gdy liczba ILC1 nie zmieniała się istotnie. Jednak inne badanie wykazało, że liczba ILC2 we krwi obwodowej pacjentów z AR nie wzrosła, ale u pacjentów z astmą wzrosła. Nie ma zgody co do tego, czy liczba ILC2 we krwi obwodowej pacjentów z AR jest zwiększona.

Podsumowując, mechanizm AR związany jest głównie z zaburzeniem równowagi odporności komórek Th1 / Th2 / Th17, ale coraz więcej dowodów wskazuje, że wrodzona odpowiedź immunologiczna jest również patogenezą AR i specyficznym mechanizmem ILCs w rozwoju AR nie został do końca wyjaśniony.

Podsumowując, mechanizm AR związany jest głównie z zaburzeniem równowagi odporności komórek Th1 / Th2 / Th17, ale coraz więcej dowodów wskazuje, że wrodzona odpowiedź immunologiczna jest również patogenezą AR i specyficznym mechanizmem ILCs w rozwoju AR nie został do końca wyjaśniony. Dlatego niniejsze badanie ma na celu zbadanie skuteczności odczulania podjęzykowego w leczeniu całorocznego alergicznego nieżytu nosa i jego mechanizmu działania na ILCs, ujawnienie korelacji między ILCs (ILC1s, ILC2s, ILC3s) a odpornością komórek Th1 / Th2 / Th17 oraz dostarczenie podstawa naukowa dla badań klinicznych nad AR.