Observação sobre a eficácia e mecanismo de SLIT com alérgeno de ácaro para PAR (SLIT)

A rinite alérgica (RA) tornou-se uma das principais doenças inflamatórias respiratórias crônicas e é considerada uma das doenças refratárias globais. e tornou-se um importante problema de saúde global.

O tratamento da RA inclui principalmente controle ambiental, terapia medicamentosa, imunoterapia, etc. Estudos demonstraram que a taxa positiva de teste cutâneo de alérgenos de ácaros em pacientes com AR pode chegar a 70%. Os ácaros são considerados os principais alérgenos causadores de doenças alérgicas, como rinite alérgica e asma, que são onipresentes em ambientes clínicos. Como é difícil para os pacientes evitar completamente a exposição aos ácaros na vida real, tem atraído cada vez mais a atenção dos estudiosos para alterar a constituição alérgica dos pacientes por imunoterapia específica SIT.

Atualmente, a imunoterapia específica é considerada uma abordagem terapêutica mais segura, além da prevenção de alérgenos, que é o tratamento etiológico da doença alérgica tipo I mediada por IgE. Aumentar gradativamente a dose de extratos de alérgenos, induzindo gradativamente a tolerância imunológica do corpo, conseguindo ao entrar em contato novamente com alérgenos em pacientes com sintomas, reduzir significativamente, ou mesmo não ocorrer, o efeito desse efeito no final do tratamento com sustentação por vários anos, é considerado o único que pode ser ajustado pelo mecanismo imunológico para alterar o método eficaz da doença alérgica para o tratamento de processos naturais. Sua segurança e eficácia foram comprovadas no tratamento clínico, modificando a função imune para alterar a progressão da doença. Atualmente, a SIT consiste principalmente em imunoterapia subcutânea (SCIT) e imunoterapia sublingual (SLIT), que é dividida em fases de acumulação e manutenção da dose. Vacinas alergênicas padronizadas devem ser usadas para imunoterapia. Esta terapia pode reduzir significativamente a gravidade da RA, reduzir o uso de medicamentos anti-alérgicos e melhorar a qualidade de vida de muitos pacientes. Especialmente para crianças, a imunoterapia pode não apenas reduzir os sintomas alérgicos, mas também prevenir o desenvolvimento de rinite alérgica à asma e outras reações graves de sensibilização. De acordo com as diretrizes de reconhecimento de AR, a imunoterapia é mais adequada para pacientes com AR intermitente ou persistente moderada a grave, especialmente para aqueles com efeito de tratamento medicamentoso ruim.

Comparado com SCIT, SLIT é relativamente simples de operar, não invasivo, bem tolerado e seguro. O risco de reações adversas sistêmicas é baixo. Além disso, as vacinas alergênicas podem ser administradas em casa por pacientes ou responsáveis ​​sob orientação de médicos, o que reduz a frequência de visitas hospitalares, sendo altamente recomendadas pela prática clínica.

A vacina alergênica de SLIT é principalmente gotas de ácaros na China. A aplicação da imunoterapia sublingual de alérgenos de ácaros no tratamento clínico da RA começou em 1986. A forma de administração da imunoterapia sublingual é diferente da imunoterapia subcutânea: a vacina alergênica é colocada sob a língua, engolida após vários minutos de absorção, e a vacina é ingerida no corpo através da mucosa oral. Em 1993, a European Society of Clinical Immunology and Allergy propôs que a imunoterapia sublingual era mais segura e eficaz do que a imunoterapia subcutânea. Em 1998, a SLIT foi proposta pela OMS para ser usada na rinite alérgica em adultos. Em 2001, o grupo ARIA da Organização Mundial da Saúde apontou que a SLIT pode efetivamente tratar a AR e os pacientes podem reduzir o uso de drogas, o que levou a SLIT a receber atenção crescente em todo o mundo. Em 2013, a Organização Mundial de Alergia (WAO) não apenas afirmou a eficácia clínica e a segurança da SLIT em seu documento de posicionamento, mas também recomendou a SLIT como tratamento clínico inicial e precoce para doenças alérgicas. Sua aplicação não precisa ser baseada na premissa de falha do tratamento medicamentoso. A imunoterapia específica com alérgenos foi proposta como terapia de primeira linha para AR na nova edição de 2015 das diretrizes chinesas, que é recomendada para uso clínico.

A rinite alérgica é uma doença inflamatória crônica não infecciosa da mucosa nasal mediada principalmente pela imunoglobulina E (IgE) após a exposição de indivíduos atópicos a alérgenos. De acordo com o tipo de alérgeno, a AR pode ser dividida em sazonal e perene. De acordo com o curso da doença pode ser dividida em intermitente e persistente; O impacto na qualidade de vida é dividido em leve e moderado-grave. Estudos atuais têm mostrado que o desequilíbrio imunológico das células Th1 / Th2 / Th17 é um mecanismo importante da patogênese da AR.

No desenvolvimento da AR, as células T são as únicas células que reagem diretamente com o antígeno. Linfócitos T auxiliares As células Th são derivadas de células precursoras que produzem a Interleucina-2. Após a estimulação inicial, essas células se desenvolvem em células Th0 (células CD4+T). Pode produzir interferon-γ (IFN-γ), IL-2, IL-4 e IL-5, e células Th0 podem ser diferenciadas em células Th1 sob a indução de IL-12 e IFN-γ de acordo com a ação de citocinas . Secreta IFN-γ, IL-2 e fator de necrose tumoral β (TNF-β) para participar da resposta imune celular. Sob a indução de IL-4, eles se diferenciam em células Th2 e secretam IL-4, IL-5, IL-13, IL-8 e outras citocinas para participar da resposta imune humoral. Th17 é um novo tipo de linfócito T auxiliar, que é uma célula pró-inflamatória que pode ativar a resposta inflamatória do organismo e participar da regulação do sistema autoimune. Foi descoberto em 2003 e recebeu esse nome porque pode secretar fatores icônicos como IL-17 e IL-23 e desempenha um papel importante na resposta autoimune do corpo.

Na ocorrência e desenvolvimento de AR, IFN-γ, IL-4 e IL-17 são os principais efetores de Th1, Th2 e Th17, respectivamente. Foi relatado que o fator inflamatório imune IL-4 liberado pelas células Th2 tem um efeito regulador no nível de IgE. No entanto, o IFN-γ liberado pelas células Th1 tem efeito inibitório sobre a secreção de IL-4 pelas células Th2. A il-17 é uma citocina secretada pelas células Th17 com forte efeito pró-inflamatório. A IL-17 sérica em pacientes está positivamente correlacionada com o nível de IgE, e seu nível aumentado pode ser usado como um indicador para o diagnóstico de RA. Portanto, regular o equilíbrio imunológico das células Th1/Th2/Th17 é uma forma importante de tratar a AR. No entanto, evidências crescentes mostram que a resposta imune inata também é a patogênese da AR.

O sistema imune inato é a primeira linha de defesa contra patógenos ou antígenos invasores, e sua resposta é rápida e inespecífica. Posteriormente, o sistema imune adaptativo ativado realiza a eliminação completa de antígenos específicos. As células linfóides inatas (ILCs), como uma importante população de células efetoras da imunidade inata, são caracterizadas por três características principais: não sofrem rearranjo de genes receptores e seleção clonal, falta de marcadores fenotípicos de células mielóides e células dendríticas, e sua morfologia pertence à linhagem linfóide. As ILCs são principalmente linfócitos residentes em tecidos, distribuídos principalmente na amígdala, broncopulmão, trato intestinal, pele e outros locais de barreira mucosa. As ILCs estão envolvidas na formação imune da mucosa, desenvolvimento de linfócitos, reparação de danos teciduais e proteção da barreira epitelial, e desempenham um papel importante no combate à infecção, regulando a inflamação e mantendo a homeostase imunológica.

De acordo com o fenótipo e as citocinas secretadas pelas ILCs, as ILCs podem ser divididas em 3 subconjuntos de linfócitos inatos tipo 1, 2 e 3 (ILC1s, ILC2s e ILC3s), que correspondem funcionalmente aproximadamente a Th1, Th2 e Th17 das células Th. ILC1s inclui células assassinas naturais (NK) e células ILC1, que dependem do fator de transcrição T-box (T-BET) e produzem grandes quantidades de interferon (IFN-γ) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α). O desenvolvimento de ILC2s depende do fator de transcrição GATA3 para produzir citocinas do tipo Th2 e outras moléculas efetoras, como IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que impulsionam o desenvolvimento da resposta imune tipo 2. Além disso, ao contrário das células T, que reconhecem antígenos específicos, as ILC2s respondem a citocinas inespecíficas, incluindo IL-25, IL-33 e os linfócitos estromais tímicos produzem hormônio. TSLP pode estimular a ativação e proliferação de ILC2s para produzir uma grande quantidade de IL-5 e IL-13, resultando em inflamação das vias aéreas e hiperresponsividade das vias aéreas. ILC3s dependem do fator de transcrição RORTt para produzir citocinas IL-17 e IL-22 semelhantes a Th17.

Alguns estudos descobriram que após o epitélio nasal de pacientes com RA ser estimulado por alérgenos, as citocinas pró-inflamatórias no epitélio aumentam e IL-25, IL-33 e TSLP podem ser detectados no fluido de lavagem nasal de pacientes com poeira doméstica alergia a ácaros (HDM). No entanto, o nível de IL-25 liberado pelas células mononucleares do sangue periférico (PBMC) será regulado positivamente após os basófilos de pacientes com alergia ao pólen e bétula serem estimulados por alérgenos. Já o estudo mostrou que a quantidade de ILC2 nas células epiteliais nasais de pacientes com sinusite fúngica alérgica aumentou e foi regulada positivamente pela IL-25 derivada de células epiteliais, que se correlacionaram positivamente com os níveis de expressão de IL-5 e IL-13 em mucosa nasal. Outros estudos mostraram que o número de ILC2 no sangue periférico de pacientes com alergia ao HDM é aumentado, e sua alteração de número está positivamente correlacionada com a gravidade dos sintomas. Estudos sobre AR causada por alérgenos de plantas descobriram que durante a estação do pólen de gramíneas, o número de ILC2 e ILC3 no sangue periférico de pacientes com alergia ao pólen de gramíneas aumentou, enquanto o número de ILC1 não mudou significativamente. No entanto, outro estudo descobriu que o número de ILC2 no sangue periférico de pacientes com AR não aumentou, mas o de pacientes com asma aumentou. Não há consenso sobre se o número de ILC2s no sangue periférico de pacientes com AR está aumentado.

Em conclusão, o mecanismo da AR está relacionado principalmente ao desequilíbrio da imunidade das células Th1 / Th2 / Th17, mas cada vez mais evidências mostram que a resposta imune inata também é a patogênese da AR e o mecanismo específico das ILCs no desenvolvimento da AR não foi totalmente elucidado.

Em conclusão, o mecanismo da AR está relacionado principalmente ao desequilíbrio da imunidade das células Th1 / Th2 / Th17, mas cada vez mais evidências mostram que a resposta imune inata também é a patogênese da AR e o mecanismo específico das ILCs no desenvolvimento da AR não foi totalmente elucidado. Portanto, este estudo visa explorar a eficácia da dessensibilização sublingual no tratamento da rinite alérgica perene e seu mecanismo de ação nas ILCs, revelar a correlação entre ILCs (ILC1s, ILC2s, ILC3s) e imunidade celular Th1 / Th2 / Th17 e fornecer base de pesquisa para pesquisa clínica em AR.