Beobachtung der Wirksamkeit und des Mechanismus der SLIT mit Hausstaubmilbenallergen für PAR (SLIT)

Allergische Rhinitis (AR) hat sich zu einer bedeutenden chronischen entzündlichen Atemwegserkrankung entwickelt und gilt als eine der globalen refraktären Erkrankungen. und es ist zu einem wichtigen globalen Gesundheitsproblem geworden.

Die Behandlung von AR umfasst hauptsächlich Umweltkontrolle, medikamentöse Therapie, Immuntherapie usw. Studien haben gezeigt, dass die positive Rate von Hausstaubmilbenallergen-Pricktests bei AR-Patienten 70 % erreichen kann. Hausstaubmilben gelten als Hauptallergene für allergische Erkrankungen wie allergische Rhinitis und Asthma, die in klinischen Lebenswelten allgegenwärtig sind. Da es für Patienten schwierig ist, die Exposition gegenüber Hausstaubmilben im wirklichen Leben vollständig zu vermeiden, hat es immer mehr Aufmerksamkeit der Wissenschaft auf sich gezogen, die allergische Konstitution von Patienten durch die spezifische Immuntherapie SIT zu verändern.

Die spezifische Immuntherapie wird derzeit neben der Allergenvermeidung als ätiologische Behandlung der IgE-vermittelten Typ-I-Allergieerkrankung als sicherer therapeutischer Ansatz angesehen. Um die Dosis von Allergenextrakten schrittweise zu erhöhen, wird die körpereigene Immuntoleranz schrittweise induziert, bei erneutem Kontakt mit Allergenen bei Patienten mit Symptomen eine deutliche Verringerung oder gar kein Auftreten der Wirkung erreicht, diese Wirkung am Ende der Behandlung mit nachhaltiger Wirkung über mehrere Jahre, gilt als die einzige wirksame Methode zur Behandlung natürlicher Prozesse, die durch das Immunsystem angepasst werden kann, um die allergische Erkrankung zu verändern. Seine Sicherheit und Wirksamkeit wurden in der klinischen Behandlung durch die Modifikation der Immunfunktion zur Veränderung des Krankheitsverlaufs bewiesen. Derzeit besteht die SIT hauptsächlich aus der subkutanen Immuntherapie (SCIT) und der sublingualen Immuntherapie (SLIT), die in Dosisakkumulations- und Dosiserhaltungsphasen unterteilt sind. Für die Immuntherapie sollten standardisierte allergene Impfstoffe verwendet werden. Diese Therapie kann den Schweregrad der AR deutlich verringern, den Einsatz von Antiallergika reduzieren und die Lebensqualität vieler Patienten verbessern. Gerade bei Kindern kann eine Immuntherapie nicht nur allergische Symptome reduzieren, sondern auch die Entwicklung von allergischer Rhinitis bis hin zu Asthma und anderen schweren Sensibilisierungsreaktionen verhindern. Gemäß den AR-Erkennungsrichtlinien ist die Immuntherapie besser geeignet für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer intermittierender oder anhaltender AR, insbesondere für Patienten mit schlechter medikamentöser Behandlungswirkung.

Im Vergleich zur SCIT ist die SLIT relativ einfach zu bedienen, nicht-invasiv, gut verträglich und sicher. Das Risiko systemischer Nebenwirkungen ist gering. Darüber hinaus können Allergenimpfstoffe zu Hause von Patienten oder Erziehungsberechtigten unter ärztlicher Anleitung verabreicht werden, was die Häufigkeit von Krankenhausbesuchen reduziert und daher in der klinischen Praxis dringend empfohlen wird.

Der Allergenimpfstoff von SLIT besteht in China hauptsächlich aus Hausstaubmilbentropfen. Die Anwendung der sublingualen Immuntherapie des Hausstaubmilbenallergens in der klinischen Behandlung von AR begann 1986. Die Art der Verabreichung der sublingualen Immuntherapie unterscheidet sich von der subkutanen Immuntherapie: Der Allergenimpfstoff wird unter die Zunge gelegt, nach einigen Minuten der Resorption geschluckt und der Impfstoff wird über die Mundschleimhaut in den Körper aufgenommen. 1993 schlug die European Society of Clinical Immunology and Allergy vor, dass die sublinguale Immuntherapie sicherer und wirksamer sei als die subkutane Immuntherapie. 1998 wurde SLIT von der WHO zur Anwendung bei allergischer Rhinitis bei Erwachsenen vorgeschlagen. Im Jahr 2001 wies die ARIA-Gruppe der Weltgesundheitsorganisation darauf hin, dass SLIT AR effektiv behandeln kann und Patienten den Einsatz von Medikamenten reduzieren können, was dazu geführt hat, dass SLIT weltweit zunehmend Aufmerksamkeit erfährt. 2013 bekräftigte die World Allergy Organization (WAO) in ihrem Positionspapier nicht nur die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der SLIT, sondern empfahl die SLIT auch als initiale und frühe klinische Behandlung allergischer Erkrankungen. Ihre Anwendung muss nicht auf der Prämisse eines medikamentösen Behandlungsversagens beruhen. Die allergenspezifische Immuntherapie wurde in der Neuauflage der chinesischen Leitlinien 2015 als Erstlinientherapie für AR vorgeschlagen, die für die klinische Anwendung empfohlen wird.

Allergische Rhinitis ist eine nicht-infektiöse, chronisch entzündliche Erkrankung der Nasenschleimhaut, die hauptsächlich durch Immunglobulin E (IgE) vermittelt wird, nachdem Personen mit Atopie Allergenen ausgesetzt wurden. Je nach Art des Allergens kann AR in saisonal und mehrjährig unterteilt werden. Entsprechend kann der Krankheitsverlauf in intermittierende und anhaltende unterteilt werden; Die Auswirkungen auf die Lebensqualität werden in leicht und mittelschwer eingeteilt. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass das Ungleichgewicht des Immunsystems von Th1 / Th2 / Th17-Zellen ein wichtiger Mechanismus der AR-Pathogenese ist.

Bei der Entwicklung von AR sind T-Zellen die einzigen Zellen, die direkt mit Antigen reagieren. Helfer-T-Lymphozyten Th-Zellen stammen von Vorläuferzellen ab, die InterLeukin-2 produzieren. Nach anfänglicher Stimulation entwickeln sich diese Zellen zu Th0-Zellen (CD4+T-Zellen). Es kann Interferon-γ (IFN-γ), IL-2, IL-4 und IL-5 produzieren, und Th0-Zellen können unter der Induktion von IL-12 und IFN-γ entsprechend der Wirkung von Zytokinen in Th1-Zellen differenziert werden . Es sondert IFN-γ, IL-2 und Tumornekrosefaktor β (TNF-β) ab, um an der zellulären Immunantwort teilzunehmen. Unter der Induktion von IL-4 differenzieren sie sich zu Th2-Zellen und sezernieren IL-4, IL-5, IL-13, IL-8 und andere Zytokine, um an der humoralen Immunantwort teilzunehmen. Th17 ist ein neuer Typ von T-Helfer-Lymphozyten, einer entzündungsfördernden Zelle, die die Entzündungsreaktion des Körpers aktivieren und an der Regulierung des Autoimmunsystems teilnehmen kann. Es wurde 2003 entdeckt und erhielt seinen Namen, weil es ikonische Faktoren wie IL-17 und IL-23 absondern kann und eine wichtige Rolle bei der Selbstimmunantwort des Körpers spielt.

Beim Auftreten und der Entwicklung von AR sind IFN-γ, IL-4 und IL-17 die Haupteffektoren von Th1, Th2 bzw. Th17. Es wurde berichtet, dass der von Th2-Zellen freigesetzte IL-4-Immunentzündungsfaktor eine regulierende Wirkung auf den IgE-Spiegel hat. Von Th1-Zellen freigesetztes IFN-γ hat jedoch eine hemmende Wirkung auf die IL-4-Sekretion durch Th2-Zellen. Il-17 ist ein von Th17-Zellen sezerniertes Zytokin mit stark proinflammatorischer Wirkung. Serum-IL-17 bei Patienten korreliert positiv mit dem IgE-Spiegel, und sein erhöhter Spiegel kann als Indikator für die Diagnose von AR verwendet werden. Daher ist die Regulierung des Immungleichgewichts von Th1-/Th2-/Th17-Zellen ein wichtiger Weg zur Behandlung von AR. Es gibt jedoch zunehmend Hinweise darauf, dass die angeborene Immunantwort auch die Pathogenese von AR ist.

Das angeborene Immunsystem ist die erste Verteidigungslinie gegen eindringende Krankheitserreger oder Antigene und reagiert schnell und unspezifisch. Anschließend führt das aktivierte adaptive Immunsystem eine vollständige Eliminierung spezifischer Antigene durch. Angeborene lymphatische Zellen (ILCs) als wichtige Effektorzellpopulation der angeborenen Immunität sind durch drei Hauptmerkmale gekennzeichnet: Sie unterliegen keiner Rezeptorgenumlagerung und klonalen Selektion, dem Fehlen von phänotypischen Markern myeloider Zellen und dendritischer Zellen und ihrer Morphologie zur lymphoiden Linie. ILCs sind meist geweberesidente Lymphozyten, die hauptsächlich in den Tonsillen, Broncholungen, dem Darmtrakt, der Haut und anderen Barrierestellen der Schleimhaut verteilt sind. ILCs sind an der Immunbildung der Schleimhaut, der Entwicklung von Lymphozyten, der Reparatur von Gewebeschäden und dem Schutz der Epithelbarriere beteiligt und spielen eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Infektionen, der Regulierung von Entzündungen und der Aufrechterhaltung der Immunhomöostase.

Gemäß dem Phänotyp und den von ILCs sezernierten Zytokinen können ILCs in 3 Untergruppen von angeborenen Lymphozyten vom Typ 1, 2 und 3 (ILC1s, ILC2s und ILC3s) unterteilt werden, die funktionell ungefähr Th1, Th2 und Th17 von Th-Zellen entsprechen. ILC1s umfassen natürliche Killerzellen (NK) und ILC1-Zellen, die vom T-Box-Transkriptionsfaktor (T-BET) abhängen und große Mengen an Interferon (IFN-γ) und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) produzieren. Die Entwicklung von ILC2s hängt vom Transkriptionsfaktor GATA3 ab, um Zytokine vom Th2-Typ und andere Effektormoleküle wie IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 und den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) zu produzieren, die dies antreiben Entwicklung einer Typ-2-Immunantwort. Darüber hinaus reagieren ILC2s im Gegensatz zu T-Zellen, die spezifische Antigene erkennen, auf unspezifische Zytokine, einschließlich IL-25, IL-33, und Thymus-Stroma-Lymphozyten produzieren Hormone. TSLP kann die Aktivierung und Proliferation von ILC2s stimulieren, um eine große Menge an IL-5 und IL-13 zu produzieren, was zu einer Entzündung der Atemwege und einer Hyperreaktivität der Atemwege führt. ILC3s hängen vom Transkriptionsfaktor RORTt ab, um die Zytokine IL-17 und IL-22 ähnlich wie Th17 zu produzieren.

Einige Studien haben herausgefunden, dass, nachdem das Nasenepithel von AR-Patienten durch Allergene stimuliert wurde, die entzündungsfördernden Zytokine im Epithel zunehmen und IL-25, IL-33 und TSLP in der Nasenspülflüssigkeit von Patienten mit Hausstaub nachgewiesen werden können Milbenallergie (HDM). Jedoch wird der Spiegel von IL-25, das von peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) freigesetzt wird, hochreguliert, nachdem Basophile von Birken- und Pollenallergiepatienten durch Allergene stimuliert werden. Die Studie hat gezeigt, dass die Menge an ILC2 in nasalen Epithelzellen von Patienten mit allergischer Pilz-Sinusitis erhöht und durch IL-25, das aus Epithelzellen stammt, positiv reguliert wurde, was positiv mit den Expressionsspiegeln von IL-5 und IL-13 korrelierte Nasenschleimhaut. Andere Studien haben gezeigt, dass die Anzahl von ILC2 im peripheren Blut von Patienten mit HDM-Allergie erhöht ist und die Änderung ihrer Anzahl positiv mit der Schwere der Symptome korreliert. Studien zu durch Pflanzenallergene verursachter AR zeigten, dass während der Gräserpollensaison die Anzahl von ILC2 und ILC3 im peripheren Blut von Patienten mit Gräserpollenallergie zunahm, während sich die Anzahl von ILC1 nicht signifikant veränderte. Eine andere Studie ergab jedoch, dass die Anzahl von ILC2 im peripheren Blut von AR-Patienten nicht zunahm, die von Asthmapatienten jedoch zunahm. Es besteht kein Konsens darüber, ob die Zahl der ILC2 im peripheren Blut von AR-Patienten erhöht ist.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Mechanismus von AR hauptsächlich mit dem Ungleichgewicht der Th1 / Th2 / Th17-Zellimmunität zusammenhängt, aber immer mehr Beweise zeigen, dass die angeborene Immunantwort auch die Pathogenese von AR und der spezifische Mechanismus von ILCs bei der Entwicklung von AR ist ist nicht vollständig aufgeklärt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Mechanismus von AR hauptsächlich mit dem Ungleichgewicht der Th1 / Th2 / Th17-Zellimmunität zusammenhängt, aber immer mehr Beweise zeigen, dass die angeborene Immunantwort auch die Pathogenese von AR und der spezifische Mechanismus von ILCs bei der Entwicklung von AR ist ist nicht vollständig aufgeklärt. Daher zielt diese Studie darauf ab, die Wirksamkeit der sublingualen Desensibilisierung bei der Behandlung von perennialer allergischer Rhinitis und ihren Wirkungsmechanismus auf ILCs zu untersuchen, die Korrelation zwischen ILCs (ILC1s, ILC2s, ILC3s) und der Th1/Th2/Th17-Zellimmunität aufzudecken und bereitzustellen Forschungsgrundlage für die klinische Forschung zu AR.