ACT-TIL i ANV419 dla zaawansowanego czerniaka. (BaseTIL-03M)

Kryteria przyjęcia:

Do badania zostaną zakwalifikowani pacjenci, którzy spełnią wszystkie poniższe kryteria:

• Musi przedstawić pisemną świadomą zgodę na badanie.
• Musi być w stanie przestrzegać protokołu badania zgodnie z oceną badacza.
• Mają ≥ 18 lat. 4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Mieć potwierdzonego patologicznie czerniaka skóry w stadium III (nieoperacyjnym) lub IV (z przerzutami), zgodnie z systemem oceny zaawansowania Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds.
• Otrzymali wcześniej co najmniej jedną linię leczenia systemowego inhibitora PD-(L)1 i hamowania BRAF/MEK w przypadku czerniaka z mutacją BRAFV600. Uzupełniające leczenie systemowe zakończone ≥12 miesięcy przed rozpoznaniem choroby przerzutowej nie jest liczone jako linia leczenia.
• Dostępne zmiany nowotworowe do pobrania TIL i gotowość pacjenta do poddania się biopsji/resekcji zmian nowotworowych.
• Mierzalna choroba zgodnie z RECIST v1.1 (po biopsji/resekcji zmian nowotworowych do pobrania TIL).
• Odpowiednia czynność narządów (płuc, układu sercowo-naczyniowego, układu hematologicznego, wątroby i nerek) zgodnie z oceną badacza. Test wysiłkowy serca jest obowiązkowy dla wszystkich pacjentów z chorobami serca oraz pacjentów w wieku ≥50 lat. 10. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas wizyty przesiewowej oraz ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem chemioterapii preparatywnej (dzień -7 w protokole badania).
• Pacjentki, które nie są po menopauzie i które nie przeszły chirurgicznej sterylizacji, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Muszą również wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w tym samym okresie.
• Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji i antykoncepcji mechanicznej (prezerwatywa) przez cały okres badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Muszą również wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w tym samym okresie.

Kryteria wyłączenia:

• LDH (dehydrogenaza mleczanowa) ≥ 2x górna granica normy (GGN).
• Oczekiwana długość życia ≤ 3 miesiące według oceny badacza.
• Nie wyzdrowiały (tj. ≤ stopnia 1. lub na początku badania, z wyjątkiem łysienia lub zmęczenia [dozwolone do stopnia 2.]) po zdarzeniach niepożądanych pochodzenia immunologicznego (irAE) wynikających z wcześniejszych immunoterapii. Pacjenci, u których AE związane z układem hormonalnym i układem odpornościowym są kontrolowane za pomocą terapii zastępczej (tj.
• Nie wyzdrowiały (tj. stopień ≤ 1. lub na początku badania) po toksyczności spowodowanej wcześniej stosowaną chemioterapią, celowaną terapią małocząsteczkową lub radioterapią.

Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Poważna operacja jest definiowana jako każda operacja wymagająca wejścia do jamy ciała (np. klatki piersiowej, jamy brzusznej lub mózgu), usunięcia narządu, normalnej zmiany anatomicznej lub wymiany stawu. Drobny zabieg chirurgiczny definiuje się jako każdy zabieg chirurgiczny, podczas którego zmienia się skrawki skóry, błony śluzowej lub tkanki łącznej (np. biopsja, zaćma, zabiegi endoskopowe itp.).

• Zdiagnozowano czerniaka błony naczyniowej/ocznej lub błony śluzowej.
• Mają znany dodatkowy nowotwór złośliwy (w tym wszystkie raki in situ), który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu 2 lat przed włączeniem. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej i nie wykazują objawów choroby lub raka szyjki macicy in situ u pacjentek, które ukończyły leczenie ukierunkowane na raka lub mają dowody na stabilizację choroby i nie wymagają aktywne leczenie.
• Mają aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowych, niezależnie od stabilności klinicznej. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniu obrazowym przez co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem w ramach badania (dzień -7 w protokole badania), a wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych. Wykluczone są nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu, a także stosowanie steroidów (≥10 mg prednizonu dziennie lub równoważne) w ciągu ostatnich 7 dni przed podaniem badanego leku.
• Mają rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymują ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed leczeniem w ramach badania (dzień -7 w protokole badania).
• Otrzymują steryd ogólnoustrojowy w dawce ≥10 mg prednizonu dziennie lub jego odpowiednik z jakiegokolwiek powodu. Dopuszczalne są miejscowe terapie sterydowe (np. leki douszne, okulistyczne, dostawowe lub wziewne). -
• Mają czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. 11. Mieć znaną historię lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
• Mieć aktywną (mierzalną) i niekontrolowaną (niereagującą na dotychczasową terapię) chorobę zakaźną (bakteryjną, grzybiczą, wirusową, pierwotniakową).
• mieć w wywiadzie ostry incydent wieńcowy (np. zawał mięśnia sercowego) w ciągu 3 miesięcy poprzedzających leczenie w ramach badania (dzień -7 w protokole badania), niekontrolowaną i objawową chorobę wieńcową lub zastoinową niewydolność serca klasa III/IV wg New York Heart Association .
• Mieć średni odstęp QTc > 470 ms podczas badania przesiewowego EKG.
• Mieć historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta w opinii prowadzącego badanie.
• Znane są zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Są w ciąży lub karmią piersią lub spodziewają się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

• Wiadomo, że są nosicielami wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV) (lub mają pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV 1 lub 2 podczas badań przesiewowych), chyba że spełnione są następujące kryteria:

  1. Skupisko różnicowania (CD)4+ liczba limfocytów > 350 μl.
  2. W ciągu ostatnich 12 miesięcy nie występował zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) definiujący infekcje oportunistyczne.
  3. Byli na ustalonej terapii przeciwretrowirusowej przez co najmniej 4 tygodnie.
  4. Mieć miano wirusa HIV > 400 kopii/ml przed leczeniem w ramach badania (dzień -7 w protokole badania).

Uwaga: Pacjenci stosujący silne inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A4 lub silne induktory CYP3A4 muszą zostać przestawieni na alternatywny skuteczny schemat leczenia przeciwretrowirusowego przed leczeniem w ramach badania lub są wykluczeni, jeśli nie można zmienić schematu stosowanego przed leczeniem w ramach badania.

• Masz niekontrolowane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C. Uwaga: Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B), którzy mają kontrolowaną infekcję (DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy na podstawie reakcji łańcuchowej polimerazy, poniżej granicy wykrywalności i otrzymujący terapię przeciwwirusową przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B), są dopuszczeni. Pacjenci z kontrolowanymi zakażeniami muszą być poddawani okresowej kontroli DNA wirusa zapalenia wątroby typu B. Uwaga: Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C (dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C), którzy mają opanowaną infekcję (niewykrywalny RNA wirusa zapalenia wątroby typu C metodą reakcji łańcuchowej polimerazy, spontanicznie lub w odpowiedzi na pomyślny wcześniejszy cykl leczenia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C), są dopuszczeni.
• Otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od podania badanego leku (dzień -7 w protokole badania). Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.
• Są pozytywne w kierunku SARS-CoV2.
• Znana nadwrażliwość na którąkolwiek z badanych terapii lub leków stosowanych do produkcji TIL. - Wszelkie inne stany/choroby, dysfunkcje i/lub ustalenia, które mogłyby stanowić przeciwwskazanie do zastosowania którejkolwiek z badanych interwencji lub terapii.