ACT-TIL y ANV419 para Melanoma Avanzado. (BaseTIL-03M)

Criterios de inclusión:

Los pacientes que cumplan con todos los siguientes criterios serán elegibles para participar en el estudio:

• Debe proporcionar un consentimiento informado por escrito para el estudio.
• Debe ser capaz de cumplir con el protocolo del estudio a juicio del investigador.
• Son ≥ 18 años. 4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
• Tener melanoma cutáneo en estadio III (irresecable) o estadio IV (metastásico) confirmado patológicamente, según el sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer, 8.ª edición, y haber experimentado progresión de la enfermedad y haber agotado todas las opciones de tratamiento aprobadas con intención curativa.
• Haber recibido al menos una línea de tratamiento sistémico previo de inhibidor de PD-(L)1 e inhibidor de BRAF/MEK en caso de melanoma con mutación BRAFV600. El tratamiento sistémico adyuvante terminado ≥12 meses antes del diagnóstico de enfermedad metastásica no se cuenta como una línea de tratamiento.
• Lesión(es) tumoral(es) accesible(s) para la recolección de TIL y voluntad del paciente para someterse a una biopsia/resección de la(s) lesión(es) tumoral(es).
• Enfermedad medible según RECIST v1.1 (después de la biopsia/resección de la(s) lesión(es) tumoral(es) para la recolección de TIL).
• Función adecuada de los órganos (función pulmonar, cardiovascular, hematológica, hepática y renal) según el criterio del investigador. La prueba de esfuerzo cardíaco es obligatoria para todos los pacientes con afecciones cardíacas subyacentes y pacientes con edad ≥50 años. 10 Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la quimioterapia preparatoria (día -7 en el protocolo del estudio).
• Las pacientes que no sean posmenopáusicas y que no se hayan sometido a esterilización quirúrgica deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el período del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. También deben comprometerse a no donar óvulos (óvulos, ovocitos) durante el mismo período de tiempo.
• Los pacientes varones con parejas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos y anticonceptivos de barrera (preservativos) durante todo el período del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. También deben comprometerse a no donar esperma durante el mismo período de tiempo.

Criterio de exclusión:

• LDH (lactato deshidrogenasa) ≥ 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
• Esperanza de vida ≤ 3 meses a juicio del investigador.
• No se han recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio con la excepción de alopecia o fatiga [hasta el Grado 2 permitido]) de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) resultantes de inmunoterapias previas. Los pacientes que tienen EA relacionados con la inmunidad endocrina controlados por terapia de reemplazo (es decir, hipotiroidismo) debido a un tratamiento previo son elegibles siempre que se haya iniciado la terapia de reemplazo y la toxicidad haya regresado al Grado 1.
• No se han recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de toxicidades debidas a quimioterapia administrada previamente, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia.

Nota: si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar con el fármaco del estudio. La cirugía mayor se define como cualquier cirugía que requiera la entrada a una cavidad del cuerpo (p. ej., el tórax, el abdomen o el cerebro), la extirpación de órganos, la alteración de la anatomía normal o el reemplazo de una articulación. La cirugía menor se define como cualquier cirugía en la que se alteran secciones de piel, mucosa o tejido conectivo (p. ej., biopsia, catarata, procedimientos endoscópicos, etc.).

• Han sido diagnosticados con melanoma uveal/ocular o mucoso.
• Tener una neoplasia maligna adicional conocida (incluidos todos los carcinomas in situ) que progresa o requiere tratamiento activo en los 2 años anteriores a la inscripción. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se han sometido a una terapia potencialmente curativa y no tienen evidencia de enfermedad o cáncer de cuello uterino in situ en pacientes que completaron la terapia dirigida contra el cáncer o tienen evidencia de enfermedad estable y no requieren tratamiento activo.
• Tener metástasis activas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa independientemente de la estabilidad clínica. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 4 semanas antes del tratamiento del estudio (día -7 en el protocolo del estudio) y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base. Se excluyen las metástasis cerebrales nuevas o que aumentan de tamaño, así como el uso de esteroides (≥10 mg de prednisona al día o equivalente) en los últimos 7 días antes del fármaco del estudio.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al tratamiento del estudio (día -7 en el protocolo del estudio).
• Están recibiendo esteroides sistémicos ≥10 mg de prednisona al día o equivalente por cualquier motivo. Las terapias con esteroides locales (p. ej., medicamentos óticos, oftálmicos, intraarticulares o inhalados) son aceptables. -
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. 11 Tener antecedentes conocidos o evidencia de neumonitis no infecciosa activa.
• Tiene una enfermedad infecciosa activa (medible) y no controlada (que no responde a la terapia actual) (bacteriana, fúngica, viral, protozoica).
• Tener antecedentes de un evento coronario agudo (p. ej., infarto de miocardio) dentro de los 3 meses anteriores al tratamiento del estudio (día -7 en el protocolo del estudio), enfermedad arterial coronaria sintomática y no controlada, o insuficiencia cardíaca congestiva Clase III/IV de la New York Heart Association .
• Tener un intervalo QTc promedio > 470 mseg en el examen de ECG.
• Tener antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio o que no sea lo mejor para el paciente participar , a juicio del investigador tratante.
• Tener trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.
• Está embarazada o amamantando o esperando concebir o tener hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

• Se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (o dan positivo para el VIH 1 o 2 en la selección), a menos que se cumplan los siguientes criterios:

  1. Grupo de diferenciación (CD)4+ recuento de linfocitos > 350 μL.
  2. No tenía antecedentes de infecciones oportunistas definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en los últimos 12 meses.
  3. Haber estado en terapia antirretroviral establecida durante al menos 4 semanas.
  4. Tener una carga viral del VIH de > 400 copias/mL antes del tratamiento del estudio (día -7 en el protocolo del estudio).

Nota: Los pacientes que reciben inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP)3A4 o inductores potentes del CYP3A4 deben cambiarse a un régimen de terapia antirretroviral eficaz alternativo antes del tratamiento del estudio o deben excluirse si el régimen anterior al tratamiento del estudio no se puede modificar.

• Tiene una infección por hepatitis B o una infección por hepatitis C no controlada. Nota: Se permiten pacientes con hepatitis B (antígeno de superficie de hepatitis B positivo) que tienen una infección controlada (ADN del virus de la hepatitis B en suero por reacción en cadena de la polimerasa que está por debajo del límite de detección y que reciben terapia antiviral para la hepatitis B). Los pacientes con infecciones controladas deben someterse a un control periódico del ADN del virus de la hepatitis B. Nota: Se permiten pacientes con hepatitis C (anticuerpo positivo contra el virus de la hepatitis C) que tienen una infección controlada (ARN del virus de la hepatitis C indetectable por reacción en cadena de la polimerasa, ya sea de forma espontánea o en respuesta a un curso anterior exitoso de terapia contra el virus de la hepatitis C).
• Haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del tratamiento del estudio (día -7 en el protocolo del estudio). Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Son positivos para SARS-CoV2.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de las terapias o fármacos del estudio utilizados para la producción de TIL. - Cualquier otra condición/enfermedad, disfunciones y/o hallazgos que contraindiquen el uso de cualquiera de las intervenciones o terapias del estudio.