ACT-TIL e ANV419 per il melanoma avanzato. (BaseTIL-03M)

Criterio di inclusione:

I pazienti che soddisfano tutti i seguenti criteri saranno idonei a partecipare allo studio:

• Deve fornire il consenso informato scritto per lo studio.
• Deve essere in grado di rispettare il protocollo dello studio come giudicato dallo sperimentatore.
• Hanno ≥ 18 anni. 4. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Avere un melanoma cutaneo in stadio III (non resecabile) o stadio IV (metastatico) patologicamente confermato, secondo il sistema di stadiazione dell'American Joint Committee on Cancer, 8a edizione, e aver sperimentato la progressione della malattia ed aver esaurito tutte le opzioni terapeutiche approvate con intento curativo.
• Aver ricevuto almeno una precedente linea di trattamento sistemico con inibitore PD-(L)1 e inibizione BRAF/MEK in caso di melanoma con mutazione BRAFV600. Il trattamento sistemico adiuvante terminato ≥12 mesi prima della diagnosi di malattia metastatica non viene conteggiato come linea di trattamento.
• Lesione/i tumorale/i accessibile/i per la raccolta TIL e disponibilità del paziente a sottoporsi a biopsia/resezione della/e lesione/i tumorale/i.
• Malattia misurabile secondo RECIST v1.1 (a seguito di biopsia/resezione di lesione/i tumorale/i per raccolta TIL).
• Adeguata funzione d'organo (funzione polmonare, cardiovascolare, ematologica, epatica e renale) secondo il giudizio dello sperimentatore. Il test da stress cardiaco è obbligatorio per tutti i pazienti con condizioni cardiache preesistenti e per i pazienti di età ≥50 anni. 10. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo alla visita di screening e un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio della chemioterapia preparativa (giorno -7 nel protocollo dello studio).
• Le pazienti di sesso femminile che non sono in postmenopausa e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante l'intero periodo di studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Devono inoltre accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) durante lo stesso periodo di tempo.
• I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare metodi altamente efficaci di contraccezione e contraccezione di barriera (preservativo) durante l'intero periodo di studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Devono anche accettare di non donare sperma durante lo stesso periodo di tempo.

Criteri di esclusione:

• LDH (lattato deidrogenasi) ≥ 2 volte il limite superiore della norma (ULN).
• Aspettativa di vita ≤ 3 mesi secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Non essersi ripresi (cioè ≤ Grado 1 o al basale con l'eccezione di alopecia o affaticamento [fino al Grado 2 consentito]) da eventi avversi immuno-correlati (irAE) derivanti da precedenti immunoterapie. I pazienti che presentano eventi avversi endocrini immuno-correlati controllati dalla terapia sostitutiva (ad es. ipotiroidismo) a causa di un precedente trattamento sono idonei a condizione che la terapia sostitutiva sia stata iniziata e la tossicità sia tornata al grado 1.
• Non essersi ripresi (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da tossicità dovute a chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia precedentemente somministrata.

Nota: se il paziente ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze derivanti dall'intervento prima di iniziare il trattamento con il farmaco oggetto dello studio. La chirurgia maggiore è definita come qualsiasi intervento chirurgico che richieda l'ingresso in una cavità del corpo (ad es. Torace, addome o cervello), la rimozione di organi, la normale alterazione dell'anatomia o la sostituzione dell'articolazione. La chirurgia minore è definita come qualsiasi intervento chirurgico in cui la pelle, la mucosa o le sezioni del tessuto connettivo sono alterate (ad esempio, biopsia, cataratta, procedure endoscopiche, ecc.).

• È stato diagnosticato un melanoma uveale/oculare o della mucosa.
• Avere un tumore maligno aggiuntivo noto (incluso tutto il carcinoma in situ) che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo entro 2 anni prima dell'arruolamento. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa e non hanno evidenza di malattia o cancro cervicale in situ in pazienti che hanno completato la terapia mirata al cancro o hanno evidenza di malattia stabile e non richiedono trattamento attivo.
• Avere metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa indipendentemente dalla stabilità clinica. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima del trattamento in studio (giorno -7 nel protocollo dello studio) e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale. Sono escluse metastasi cerebrali nuove o ingrandite, nonché l'uso di steroidi (≥10 mg di prednisone al giorno o equivalente) negli ultimi 7 giorni prima del farmaco in studio.
• Avere una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima del trattamento in studio (giorno -7 nel protocollo dello studio).
• Stanno ricevendo steroidi sistemici ≥10 mg di prednisone al giorno o equivalente per qualsiasi motivo. Le terapie steroidee locali (ad es. farmaci otici, oftalmici, intrarticolari o inalatori) sono accettabili. -
• Avere una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. 11. Avere una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
• Avere una malattia infettiva attiva (misurabile) e incontrollata (che non risponde alla terapia attuale) (batterica, fungina, virale, protozoica).
• Avere una storia di un evento coronarico acuto (ad es. Infarto del miocardio) nei 3 mesi precedenti il ​​trattamento in studio (giorno -7 nel protocollo dello studio), malattia coronarica non controllata e sintomatica o insufficienza cardiaca congestizia Classe III/IV della New York Heart Association .
• Avere un intervallo QTc medio > 470 msec allo screening ECG.
• Avere una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente partecipare , ad avviso del ricercatore curante.
• Avere disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio.
• - Sono incinte o allattano o prevedono di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

• Sono noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (o test positivi per HIV 1 o 2 allo screening), a meno che non siano soddisfatti i seguenti criteri:

  1. Cluster di differenziazione (CD)4+ conta dei linfociti > 350 μL.
  2. Non aveva una storia di infezioni opportunistiche che definiscono la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) negli ultimi 12 mesi.
  3. - Sono stati in terapia antiretrovirale stabilita per almeno 4 settimane.
  4. Avere una carica virale dell'HIV > 400 copie/mL prima del trattamento in studio (giorno -7 nel protocollo dello studio).

Nota: i pazienti che assumono forti inibitori del citocromo P450 (CYP)3A4 o forti induttori del CYP3A4 devono passare a un regime di terapia antiretrovirale efficace alternativo prima del trattamento in studio o sono esclusi se il regime precedente al trattamento in studio non può essere modificato.

• Avere un'infezione da epatite B incontrollata o un'infezione da epatite C. Nota: i pazienti con epatite B (antigene di superficie dell'epatite B positivo) che hanno un'infezione controllata (DNA del virus dell'epatite B sierico mediante reazione a catena della polimerasi che è al di sotto del limite di rilevamento e che ricevono una terapia antivirale per l'epatite B) sono ammessi. I pazienti con infezioni controllate devono essere sottoposti a monitoraggio periodico del DNA del virus dell'epatite B. Nota: sono ammessi i pazienti con epatite C (anticorpo positivo per il virus dell'epatite C) che hanno un'infezione controllata (RNA del virus dell'epatite C non rilevabile mediante reazione a catena della polimerasi spontaneamente o in risposta a un precedente ciclo di terapia anti-virus dell'epatite C).
• - Aver ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dal trattamento in studio (giorno -7 nel protocollo dello studio). Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Sono positivi per SARS-CoV2.
• Ipersensibilità nota a una qualsiasi delle terapie o dei farmaci in studio utilizzati per la produzione di TIL. - Qualsiasi altra condizione/malattia, disfunzione e/o riscontro che possa controindicare l'uso di qualsiasi intervento o terapia dello studio.