ACT-TIL e ANV419 para Melanoma Avançado. (BaseTIL-03M)

Critério de inclusão:

Os pacientes que atenderem a todos os critérios a seguir serão elegíveis para participar do estudo:

• Deve fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
• Deve ser capaz de cumprir o protocolo do estudo conforme julgado pelo investigador.
• Têm ≥ 18 anos. 4. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Ter melanoma cutâneo de estágio III (irressecável) ou estágio IV (metastático) confirmado patologicamente, de acordo com o sistema de estadiamento do Comitê Conjunto Americano sobre Câncer, 8ª edição, e ter experimentado progressão da doença e esgotado todas as opções de tratamento aprovadas com intenção curativa.
• Ter recebido pelo menos uma linha de tratamento sistêmico anterior de inibidor de PD-(L)1 e inibição de BRAF/MEK em caso de melanoma com mutação BRAFV600. O tratamento sistêmico adjuvante encerrado ≥12 meses antes do diagnóstico de doença metastática não é contado como uma linha de tratamento.
• Lesão(ões) tumoral(is) acessível(s) para coleta de TIL e disposição do paciente para se submeter a biópsia/ressecção da(s) lesão(ões) tumoral(is).
• Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 (após biópsia/ressecção de lesão(ões) tumoral(is) para coleta de TIL).
• Função adequada do órgão (função pulmonar, cardiovascular, hematológica, hepática e renal) de acordo com o julgamento do investigador. O teste de esforço cardíaco é obrigatório para todos os pacientes com condições cardíacas subjacentes e pacientes com idade ≥50 anos. 10. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na visita de triagem e um teste sérico de gravidez negativo dentro de 72 horas antes do início da quimioterapia preparatória (dia -7 no protocolo do estudo).
• As pacientes do sexo feminino que não estão na pós-menopausa e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o período do estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Eles também devem concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) durante o mesmo período.
• Pacientes do sexo masculino com parceiros em idade fértil devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes e contraceptivos de barreira (preservativo) durante todo o período do estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Eles também devem concordar em não doar esperma durante o mesmo período.

Critério de exclusão:

• LDH (lactato desidrogenase) ≥ 2x limite superior do normal (LSN).
• Expectativa de vida ≤ 3 meses por julgamento do investigador.
• Não se recuperaram (ou seja, ≤ Grau 1 ou no início do estudo, com exceção de alopecia ou fadiga [até o Grau 2 permitido]) de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs) resultantes de imunoterapias anteriores. Os pacientes que têm EAs relacionados à imunidade endócrina controlados por terapia de reposição (ou seja, hipotireoidismo) devido a tratamento anterior são elegíveis, desde que a terapia de reposição tenha sido iniciada e a toxicidade tenha retornado ao Grau 1.
• Não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de toxicidades devido a uma quimioterapia administrada anteriormente, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia.

Observação: Se o paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o medicamento do estudo. Cirurgia de grande porte é definida como qualquer cirurgia que requer entrada em uma cavidade corporal (por exemplo, tórax, abdômen ou cérebro), remoção de órgão, alteração da anatomia normal ou substituição da articulação. A cirurgia menor é definida como qualquer cirurgia na qual seções de pele, mucosa ou tecido conjuntivo são alteradas (por exemplo, biópsia, catarata, procedimentos endoscópicos, etc.).

• Foram diagnosticados com melanoma uveal/ocular ou mucoso.
• Ter uma malignidade adicional conhecida (incluindo todos os carcinomas in situ) que está progredindo ou requer tratamento ativo dentro de 2 anos antes da inscrição. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele que foram submetidos a terapia potencialmente curativa e não apresentam evidência de doença ou câncer cervical in situ em pacientes que concluíram a terapia direcionada ao câncer ou apresentam evidência de doença estável e não requerem tratamento ativo.
• Ter metástases ativas no sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa independentemente da estabilidade clínica. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes do tratamento do estudo (dia -7 no protocolo do estudo) e qualquer sintoma neurológico tenha retornado à linha de base. Metástases cerebrais novas ou crescentes, bem como o uso de esteroides (≥10 mg de prednisona diariamente ou equivalente) nos últimos 7 dias antes do medicamento do estudo são excluídos.
• Ter um diagnóstico de imunodeficiência ou estar recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora 7 dias antes do tratamento do estudo (dia -7 no protocolo do estudo).
• Estão recebendo esteroides sistêmicos ≥10 mg de prednisona diariamente ou equivalente por qualquer motivo. Terapias locais com esteróides (por exemplo, medicamentos óticos, oftálmicos, intra-articulares ou inalatórios) são aceitáveis. -
• Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. 11. Ter um histórico conhecido ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
• Ter uma doença infecciosa (bacteriana, fúngica, viral, protozoica) ativa (mensurável) e não controlada (não responsiva à terapia atual).
• Ter um histórico de evento coronariano agudo (por exemplo, infarto do miocárdio) dentro de 3 meses antes do tratamento do estudo (dia -7 no protocolo do estudo), doença arterial coronariana não controlada e sintomática ou insuficiência cardíaca congestiva Classe III/IV da New York Heart Association .
• Ter um intervalo QTc médio > 470 ms na triagem de ECG.
• Ter um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não é do interesse do paciente participar , na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Ter distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• Estão grávidas ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a Visita de triagem até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.

• São conhecidos como positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (ou testes positivos para HIV 1 ou 2 na triagem), a menos que os seguintes critérios sejam atendidos:

  1. Cluster de diferenciação (CD)4+ contagem de linfócitos > 350 μL.
  2. Não tinha histórico de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) nos últimos 12 meses.
  3. Estar em terapia anti-retroviral estabelecida por pelo menos 4 semanas.
  4. Ter uma carga viral de HIV > 400 cópias/mL antes do tratamento do estudo (dia -7 no protocolo do estudo).

Observação: Pacientes em uso de inibidores fortes do citocromo P450 (CYP)3A4 ou indutores fortes de CYP3A4 devem ser trocados para um regime de terapia antirretroviral alternativo eficaz antes do tratamento do estudo ou excluídos se o regime anterior ao tratamento do estudo não puder ser alterado.

• Tiver infecção descontrolada por hepatite B ou infecção por hepatite C. Nota: São permitidos pacientes com hepatite B (antígeno de superfície positivo para hepatite B) que tenham infecção controlada (DNA sérico do vírus da hepatite B por reação em cadeia da polimerase abaixo do limite de detecção e recebendo terapia antiviral para hepatite B). Pacientes com infecções controladas devem ser submetidos a monitoramento periódico do DNA do vírus da hepatite B. Nota: São permitidos pacientes com hepatite C (anticorpo positivo para o vírus da hepatite C) que têm infecção controlada (RNA indetectável do vírus da hepatite C por reação em cadeia da polimerase, espontaneamente ou em resposta a um curso anterior bem-sucedido de terapia anti-vírus da hepatite C).
• Ter recebido uma vacina viva dentro de 30 dias após o tratamento do estudo (dia -7 no protocolo do estudo). Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• São positivos para SARS-CoV2.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das terapias do estudo ou medicamentos usados ​​para a produção de TIL. - Quaisquer outras condições/doenças, disfunções e/ou achados que possam contra-indicar o uso de qualquer uma das intervenções ou terapias do estudo.