Leczenie PCC dla pacjentów z hemofilią z inhibitorem (2022PCC-A) (2022PCC-A)

Hemofilia A to ciężkie i powszechne dziedziczne zaburzenie krwawienia spowodowane niedoborem czynnika krzepnięcia VIII (FVIII). Nawracające epizody krwawienia, jeśli nie są leczone natychmiast, mogą prowadzić do deformacji stawów lub tworzenia się pseudoguzów, a w ciężkich przypadkach mogą nawet zagrażać życiu. W ostatnich latach, dzięki powszechnemu stosowaniu produktów FVIII pochodzenia osoczowego i rekombinowanego, leczenie hemofilii A poczyniło znaczne postępy. Coraz większa liczba pacjentów otrzymuje obecnie profilaktykę i odpowiednie interwencje chirurgiczne, co skutkuje znaczną poprawą jakości życia.

Jednak częstość występowania inhibitorów w hemofilii A wzrasta. Około 30% pacjentów z ciężką hemofilią A i 3-13% osób z chorobą o łagodniejszym przebiegu rozwija inhibitory. Obecność inhibitorów neutralizuje aktywność FVIII, czyniąc terapię zastępczą FVIII nieskuteczną, zwiększając tym samym ryzyko zagrażających życiu krwawień i przyczyniając się do poważnego uszkodzenia stawów. Skoncentrowany kompleks protrombinowy aktywowany (aPCC) i rekombinowany aktywowany czynnik VII (rFVIIa) to dwa powszechnie stosowane na świecie „środki omijające”. Środki te osiągają hemostazę poprzez wytwarzanie trombiny drogami, które omijają potrzebę aktywacji FVIII lub FIX.

Zgodnie z przeglądami systematycznymi Cochrane, zarówno aPCC, jak i rFVIIa osiągają skuteczność hemostatyczną powyżej 80%, wykazują podobną tolerancję i mają niską częstość powikłań zakrzepowych. Jednak ponieważ aPCC nie jest dostępny w Chinach, a rFVIIa jest kosztowny, powszechnie stosuje się skoncentrowany kompleks protrombinowy (PCC) jako alternatywę. Chińskie wytyczne dotyczące postępowania w hemofilii z 2020 roku zalecają PCC i rFVIIa jako opcje omijające dla pacjentów z wysokim mianem inhibitorów (>5 BU/ml), tych, u których nie powiodła się indukcja tolerancji immunologicznej (ITI), lub tych, którzy doświadczają krwawienia podczas terapii ITI.

PCC to koncentrat pochodzenia osoczowego uzyskiwany z puli osocza zdrowych dawców, zawierający głównie zależne od witaminy K czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X. Jest on klasyfikowany jako czteroczynnikowy PCC (zawierający terapeutyczne poziomy FVII, a także białka przeciwzakrzepowe C i S) lub trójczynnikowy PCC (z niższymi poziomami FVII i białek przeciwzakrzepowych). Czteroczynnikowy PCC może bezpośrednio lub pośrednio zwiększać wytwarzanie trombiny na powierzchniach płytek krwi, a podwyższone poziomy FVII prawdopodobnie są kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do jego efektu prokoagulacyjnego. Tymczasem obecność równoważących białek przeciwzakrzepowych C i S może pomóc w łagodzeniu nadmiernej koagulacji i zmniejszeniu ryzyka zakrzepowego.

Do tej pory w Chinach nie przeprowadzono prospektywnego badania klinicznego oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo PCC w leczeniu lub profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią A z inhibitorami; dostępne dane ograniczają się do analiz retrospektywnych i doniesień przypadków. Biorąc pod uwagę obecną sytuację w Chinach, prospektywna ocena skuteczności i bezpieczeństwa czteroczynnikowego PCC w hemostazie u pacjentów z hemofilią A z inhibitorami ma ogromne znaczenie, ponieważ może dostarczyć bardziej obiektywnych i naukowych dowodów do podejmowania decyzji klinicznych. Ponadto, ponieważ czynniki specyficzne dla pacjenta, mechanizmy działania środków omijających i zmienność farmakokinetyczna mogą prowadzić do różnych odpowiedzi na leczenie, to badanie obejmuje również test generacji trombiny (TGA) w celu oceny indywidualnych odpowiedzi pacjentów i dostarczenia dalszych obiektywnych danych wspierających skuteczność hemostatyczną czteroczynnikowego PCC.