Pré-condicionamento isquêmico em hepatectomia maior (HECLA)

Este é um estudo prospectivo controlado, realizado entre janeiro de 2005 e dezembro de 2007. Três centros especializados em cirurgia hepatobiliar (Cochin hospital (Paris, França), BEAUJON hospital (Clichy, França) e PONTCHAILLOU Hospital (Rennes, França)) participaram deste estudo, que foi iniciado pelo departamento de cirurgia hepatobiliar e transplante de fígado de hospital de Cochim. O protocolo foi aprovado pelos comitês de ética de cada centro participante e um consentimento informado foi obtido de cada paciente antes de serem incluídos. Oitenta e sete pacientes foram randomizados para receber pré-condicionamento isquêmico antes da ressecção hepática sob pinçamento pedicular intermitente ou não. O pré-condicionamento isquêmico foi realizado por meio de uma sequência de 10 minutos de oclusão do fluxo vascular e 10 minutos de reperfusão antes do pinçamento pedicular intermitente. O pinçamento pedicular intermitente foi realizado através de uma sequência de 15 minutos de oclusão do influxo vascular e 5 minutos de reperfusão. O processo de randomização que foi centralizado foi realizado no centro cirúrgico após verificação dos critérios de inclusão e exclusão dos critérios de exclusão. Os critérios de inclusão foram: idade dos pacientes (≥ 18 anos), ressecção hepática de 3 segmentos (conforme descrito por Couinaud) ou mais, lesionectomia posterior (segmento VI e VII), ressecção hepática única ou associada a tumor primário digestivo ou biliar. Critérios de exclusão: Pacientes com cirrose, radiofrequência síncrona ou ablação por crioterapia, submetidos a segmentectomia, lesionectomia lateral esquerda ou ressecção hepática laparoscópica foram excluídos de análises posteriores, assim como mulheres grávidas.

Protocolo anestésico:

O estado dos pacientes foi avaliado pelo sistema de pontuação ASA (American Society of Anesthesiology). O procedimento cirúrgico foi realizado sob baixa pressão venosa central (5cm H2O) para evitar sangramento excessivo do refluxo das veias supra-hepáticas.13 A anestesia dos pacientes foi realizada usando um único protocolo comum a todos os centros participantes. Foram excluídos os pacientes em que este protocolo foi contraindicado por motivos médicos. Uma anestesia geral padronizada com tiopental, sufentanil, atracúrio e sevoflurano foi aplicada durante todo o período do estudo. A ventilação mecânica foi realizada com oxigênio a 50% em óxido nitroso e foi ajustada para manter a PCO2 expirada final entre 4,7 e 6,0 kPA. Cefazolina intravenosa (Cefazolina, laboratório PANPHARMA, FOUGERES, França) foi administrada para antibioprofilaxia. Uma linha arterial foi inserida para monitoramento da pressão arterial e amostragem de sangue. A pressão venosa central não foi consistentemente mantida abaixo de um nível predeterminado. A infusão intraoperatória de Ringer lactato foi limitada ao mínimo, praticamente abaixo de 500 mL, até que a ressecção do parênquima fosse concluída. Após a ressecção hepática, hidroxietilamido 130 (Voluven, laboratório Fresenius, SEVRES, França), 20 mL/kg, foi infundido em uma hora. Posteriormente, hidroxietilamido adicional, plasma fresco congelado e pacotes de glóbulos vermelhos foram administrados conforme indicado pelo débito urinário, hemodinâmica e dados biológicos. Os limiares para transfusão de sangue foram um nível de hemoglobina de 7g/dL para pacientes saudáveis ​​de 64 anos de idade ou menos, e 9 g/dL para pacientes de 65 anos de idade ou mais e/ou com doença cardiopulmonar preexistente (1).

Protocolo cirúrgico:

Todos os pacientes incluídos neste estudo foram operados em centros de alto volume por cirurgiões seniores especializados em cirurgia hepatobiliar. A ressecção maior foi definida como a ressecção de 3 ou mais segmentos hepáticos, conforme descrito por Couinaud. O pré-condicionamento isquêmico foi realizado por meio de uma sequência de 10 minutos de oclusão do fluxo vascular e 10 minutos de reperfusão antes do pinçamento pedicular intermitente. O pinçamento intermitente do pedículo foi realizado através de uma sequência de 15 minutos de oclusão do influxo vascular e 5 minutos de reperfusão. O pinçamento intermitente foi utilizado durante todo o processo de transecção do parênquima. Durante o pré-condicionamento isquêmico o fígado é deixado em posição nativa para evitar o processo isquêmico devido à compressão. As biópsias hepáticas cirúrgicas foram realizadas antes da interrupção do influxo vascular. As amostras foram todas coletadas no mesmo centro (Cochin Hospital) para análise histológica e de biologia molecular. O dispositivo utilizado para pinçamento ficou a critério do cirurgião (torniquete ou pinça vascular), mas deveria ser o mesmo tanto para pré-condicionamento quanto para pinçamento. A técnica utilizada para a transecção parenquimatosa do fígado ficou a critério do cirurgião, assim como as técnicas de hemostasia e BILIOSTASIA que foram realizadas com pinça bipolar, clipes metálicos ou ligadura dependendo do tamanho dos vasos ou vias biliares. Os dispositivos usados ​​para transecção parenquimatosa e técnicas de hemostasia/BILIOSTASIA foram registrados no formulário de coleta de dados pré-operatórios. A drenagem pós-operatória da cavidade abdominal ficou a critério do cirurgião, mas foi coletada na folha de dados. Todas as complicações ocorridas durante a cirurgia foram coletadas, bem como perda de sangue, transfusão de sangue e infusão de fluidos.

Acompanhamento do paciente e coleta de dados:

O seguimento dos pacientes foi de 3 meses e foi iniciado na véspera da cirurgia (Di). Dado que a hipótese primária era uma redução de 50% do nível de transaminases (AST, ALT) no primeiro dia de pós-operatório no grupo de pré-condicionamento, amostras de sangue foram coletadas em todos os pacientes em Di e POD1 para medição de transaminases. Todas essas amostras foram coletadas em um único laboratório de bioquímica (Hospital Cochin) para evitar variações interlaboratoriais. Além dessas duas amostras, cada centro realizou um acompanhamento biológico regular dos pacientes em um cronograma previamente estabelecido e comum a todos os centros. A avaliação biológica foi realizada em amostras de sangue coletadas em Di e DPO 1, 3, 5, 7, 14 e 28. Amostras de sangue foram testadas para bioquímica hepática (AST, ALT, PAL, GGT, BT e BC), tempo de protrombina, fator V, contagem de células sanguíneas (glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas) e albumina. O exame clínico foi realizado diariamente pelo cirurgião sênior responsável pelos pacientes até a alta hospitalar, bem como no DPO 15, DPO 30 (5 dias) e DPO 90 (10 dias). Todos os resultados prejudicados foram anotados nas folhas de dados. As complicações cirúrgicas coletadas foram: sangramento intra-abdominal, fístula biliar, complicação vascular, abscesso intra-abdominal, infecção da ferida e reintervenção. As complicações médicas coletadas foram: infecção (trato urinário, pulmão, cateter), disfunção hepática, insuficiência hepática, ascite, derrame pleural com necessidade ou não de drenagem. A morbidade e a mortalidade pós-operatórias foram definidas como qualquer resultado cirúrgico ou médico prejudicado ou morte ocorrendo dentro do DPO 90, respectivamente. Quando a readmissão hospitalar foi necessária, os pacientes foram internados no departamento cirúrgico. Finalmente, a análise histológica das amostras de fígado coletadas na cirurgia foi revisada por um único patologista que desconhecia quaisquer dados clínicos.

Análise estatística:

A análise foi realizada por intenção de tratar. O cálculo do tamanho da amostra foi baseado no endpoint primário pós-operatório (POD1) aspartato aminotransferase (ALT). De acordo com dados anteriores (protocolo ref 4-7,9,10), o cálculo do tamanho da amostra foi realizado com a expectativa de uma diferença de 50% no nível sérico de ALT pós-operatório com nível de significância estatística de 0,05 e poder de 0,80, usando um teste t bicaudal. Este cálculo indicou incluir 38 pacientes em cada grupo. A modificação de ALT também foi quantificada como a diferença entre Di e POD 1. Dados demográficos, características basais e dados cirúrgicos são resumidos por grupos usando estatística descritiva. As variáveis ​​categóricas são expressas como números (porcentagens) e as comparações entre os grupos foram realizadas pelo teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher, quando necessário. As variáveis ​​contínuas são expressas como média (desvio padrão da média (dp)) e foram comparadas por meio do teste t bicaudal. As análises foram realizadas usando o software SAS, versão 9.1, SAS Institute Inc, Cary, Carolina do Norte.