Protocolo de Retratamento para Imunoterapia BL22 em Leucemia de Células Pilosas Recidivante ou Refratária
BL22 é um tipo de proteína que os cientistas criaram para interagir com certas células cancerígenas. Experimentos mostraram que o BL22 pode se ligar a células cancerígenas que possuem um tipo específico de proteína (chamada CD22) em sua superfície e pode matar essas células. O CD22 está presente em certos tipos de células cancerígenas de leucemia de células pilosas (HCL), e os pesquisadores têm trabalhado em tratamentos que usarão BL22 e outras proteínas relacionadas para interagir e matar esses tipos de células cancerígenas. O objetivo principal deste estudo será fornecer acesso e tratamento com BL22 para pacientes com HCL, a fim de determinar sua resposta ao tratamento. Além disso, o estudo avaliará os possíveis efeitos colaterais do BL22 e examinará por que alguns pacientes respondem melhor do que outros ao tratamento com BL22 e terapias relacionadas.
Este estudo incluirá cerca de 21 a 25 adultos que foram diagnosticados com formas de HCL que não responderam bem aos tratamentos padrão, como cirurgia, quimioterapia ou radioterapia. Esses adultos também receberam terapias anti-CD22 antes, incluindo potencialmente tratamentos com BL22, e não desenvolveram imunidade ou resistência a esses tratamentos.
Antes do estudo, os pacientes passarão por um período de triagem de 1 a 2 semanas para avaliar sua elegibilidade para o tratamento. Os pacientes elegíveis participarão do estudo por até 16 ciclos de tratamento, com cada ciclo durando aproximadamente 4 semanas. Para cada ciclo, os pacientes receberão 1 dose prescrita de BL22 em dias alternados para um total de 3 doses por ciclo e serão avaliados após cada ciclo para avaliar o sucesso do tratamento. Durante as visitas de avaliação, os pacientes serão solicitados a fazer um breve exame físico, fornecer amostras de sangue e urina para testes e realizar outros exames necessários para verificar a função cardíaca e renal e avaliar o estado da leucemia. Os pacientes que concordarem fornecerão amostras adicionais de sangue, urina ou medula óssea para fins de pesquisa futura.
Visão geral do estudo
Status
Status
Condições
Condições
Intervenção / Tratamento
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Fundo:
BL22, também chamado CAT-3888 ou RFB4(dsFv)-PE38, é uma imunotoxina recombinante contendo um fragmento Fv de um anticorpo monoclonal anti-CD22 e exotoxina truncada de Pseudomonas (PE).
Nos ensaios de Fase 1 e 2 em pacientes com leucemia de células pilosas (HCL) quimiorresistente, o BL22 mostrou taxas de remissão completa (CR) de 47-61% e 12% dos pacientes com HCL tiveram uma síndrome hemolítico-urêmica (SHU) completamente reversível.
Um mutante de BL22, denominado CAT-8015 ou HA22, difere em 3 aminoácidos e tem maior afinidade de ligação para CD22 em comparação com BL22 (15 vezes maior). O CAT-8015 está atualmente passando por testes de Fase 1 em HCL e outras doenças.
Pacientes com HCL que receberam previamente imunotoxina anti-CD22 recombinante (BL22, CAT-8015 ou LMB-2) podem se beneficiar da administração adicional de BL22.
Objetivos.
O objetivo principal é fornecer acesso ao BL22 para pacientes com HCL que receberam anteriormente BL22, CAT-8015 ou LMB-2, ou são inelegíveis para CAT-8015, mas podem se beneficiar do BL22. O desfecho primário será a resposta ao tratamento.
Objetivos secundários:
- Determinar os perfis de imunogenicidade e segurança de BL22 em pacientes com imunotoxina prévia, usando aspirina/enoxaparina para prevenir SHU.
- Correlacionar a resposta à sensibilidade ex vivo de células HCL, obtidas de sangue com ou sem aférese, a BL22 e a outras imunotoxinas anti-CD22 recombinantes, como CAT-8015, e a marcadores tumorais.
- Correlacionar anticorpos neutralizantes com número de ciclos de BL22, tipo e número de terapias sistêmicas anteriores e tempo desde o análogo de purina anterior.
- Correlacionar RC por biópsia de medula óssea com melhora na medula óssea avaliada por ressonância magnética (MRI) da coluna vertebral.
Elegibilidade:
O paciente deve ter recebido imunotoxina anti-CD22 recombinante anterior (ou seja, tratamento BL22, CAT-8015 ou LMB-2) ou ser inelegível para CAT-8015.
HCL com citopenia, alta contagem maligna ou esplenomegalia sintomática.
Os pacientes devem ter recebido pelo menos 2 terapias sistêmicas anteriores. Deve ter havido pelo menos 2 ciclos anteriores de análogo de purina, ou 1 se a resposta a este ciclo durou < 2 anos, ou se o paciente apresentou toxicidade inaceitável ao análogo de purina.
Projeto:
Este é um protocolo de acesso expandido de uma única instituição, acumulando 21-25 pacientes.
Os pacientes receberão BL22 a 30 microg/kg em dias alternados por 3 doses (QOD vezes 3) por ciclo de 4 semanas (pelo menos 26 dias) por um máximo de 16 ciclos.
Pacientes em CR podem receber até 2 ciclos a mais se sem doença residual mínima (DRM), ou mais 4 ciclos se em CR com MRD, mas não mais que 16 ciclos no total.
Nenhum retratamento se altos níveis de anticorpos neutralizantes ou doença progressiva.
Os pacientes que estiveram fora do tratamento e recaíram após mais de 2 meses de uma RC ou resposta parcial podem ser retratados se os critérios de elegibilidade ainda forem atendidos.
Se houver HUS, o acréscimo ao estudo será suspenso para discussão com a FDA.
Tipo de estudo
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Inscrição
Estágio
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
- CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
Um dos seguintes:
- Pacientes que receberam anteriormente CAT-3888 e não apresentaram toxicidade inaceitável
- Pacientes que receberam CAT 8015 no estudo CAT 8015-1001 e tiveram progressão da doença ou recaída. Esses pacientes devem ser considerados fora do estudo para acompanhamento especificado pelo protocolo CAT-8015
O paciente deve ter evidência histopatológica de HCL confirmada pelo Laboratório de Patologia, NCI.
Pelo menos uma das seguintes indicações para o tratamento:
- Neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos (ANC) inferior a 1000 células/microL).
- Anemia (hemoglobina (Hgb) inferior a 10 g/dL).
- Trombocitopenia (plaquetas (Plt) inferior a 100.000/microL).
- Contagem absoluta de linfócitos superior a 5.000 células/microL
- Esplenomegalia sintomática.
- Aumento dos gânglios linfáticos superiores a 2 cm.
O paciente deve ter recebido pelo menos 2 terapias sistêmicas anteriores. Deve ter havido pelo menos 2 cursos anteriores de análogo de purina, ou 1 se a resposta a este curso durou menos de 2 anos, ou se o paciente teve toxicidade inaceitável para o análogo de purina.
O paciente deve ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2, a menos que devido a infecção ativa não controlada potencialmente reversível.
O paciente deve ser maior ou igual a 18 anos.
O paciente pode entender e dar consentimento informado.
O paciente deve ter função hepática e renal adequada, conforme definido pelos seguintes critérios:
- Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 2,5 vezes os limites superiores do normal.
- Albumina maior ou igual a 3,0 g/dL.
- Bilirrubina total menor ou igual a 2,2 mg/dL.
- Creatinina menor ou igual a 1,4 mg/dL ou depuração de creatinina maior ou igual a 50 mL/min.
O paciente deve concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante o estudo.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
Pacientes grávidas ou amamentando. Um teste de gravidez negativo (urina ou soro) deve ser documentado dentro de uma semana antes do início do BL22 em mulheres com potencial para engravidar.
O paciente desenvolveu um título de anticorpo que neutraliza mais de 75% da atividade de 1 microg/mL de BL22 usando um bioensaio.
Pacientes que receberam quimioterapia citotóxica sistêmica, imunoterapia, imunotoxina anti-CD22 recombinante (ou seja, CAT-8015, BL22 ou LMB-2) ou esteróide sistêmico (com exceção de doses estáveis de Prednisona menores ou iguais a 20 mg/dia) tratamento dentro de 4 semanas após a inscrição. Os pacientes que recebem um número limitado de doses (menos de 5) de esteróide por motivos não relacionados ao tratamento (por exemplo, profilaxia de alergia relacionada a exames médicos) podem não receber nenhum esteróide dentro de uma semana após a inscrição e podem não ter nenhuma evidência de resposta da doença a esteroide. Indivíduos que estão recebendo esteróides para outras condições (por exemplo, distúrbios autoimunes) são elegíveis, desde que não haja aumento na dose ou alteração no tipo de esteróide dentro de 1 semana de tratamento. Indivíduos que estão usando um esteróide crônico devem esperar 4 semanas antes de iniciar o teste.
O paciente recebeu terapia de anticorpo monoclonal (com exceção de BL22 ou CAT-8015 ou LMB-2) dentro de 4 semanas após a inscrição.
O paciente está recebendo qualquer outro agente experimental.
Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
Pacientes que interromperam os estudos CAT-8015 ou BL22 devido a toxicidade ou toxicidade limitante da dose.
Toxicidade limitante de dose para CAT-8015
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Número de braços
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / BraçoGrupo de Participantes / Braço |
Intervenção / TratamentoIntervenção / Tratamento |
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Experimental: BL22 Imunoterapia
30 microgramas/kg intravenoso durante 30 minutos em dias alternados (QOD) nos dias 1, 3, 5, de um ciclo de 4 semanas (pelo menos 26 dias) por um máximo de 16 ciclos ou até que se tornem inelegíveis.
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30 microgramas/kg intravenoso durante 30 minutos em dias alternados (QOD) nos dias 1, 3, 5, de um ciclo de 4 semanas (pelo menos 26 dias) por um máximo de 16 ciclos ou até que se tornem inelegíveis.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de meses para resposta ao tratamento
Prazo: 14/02/2009 até 24/06/2010
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A resposta é definida pelos Critérios de Avaliação de Resposta no protocolo, ou seja, o primeiro ponto em que todos os testes relevantes (ou seja,
testes de laboratório, exame físico, resultados de radiologia) são consistentes com resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR).
CR ou PR devem ser confirmados por pelo menos 4 semanas.
Resposta completa: Nenhuma evidência de células leucêmicas por colorações H/E de rotina do sangue periférico e da medula óssea.
Resposta parcial: neutrófilos >/= 1.500/microgramas/L ou 50% de melhora em relação à linha de base sem fatores de crescimento por pelo menos 4 semanas.
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14/02/2009 até 24/06/2010
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Medidas de resultados secundários
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com eventos adversos
Prazo: 2 anos e 6 meses
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Aqui está o número de participantes com eventos adversos.
Para obter a lista detalhada de eventos adversos, consulte o módulo de eventos adversos.
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2 anos e 6 meses
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Número de participantes com resposta completa (CR) que resolvem a anormalidade da medula óssea por ressonância magnética (MRI)
Prazo: Biópsia de medula óssea e RM 4 semanas após os pacientes preencherem os critérios sanguíneos para RC e, se houver RC, repetir a biópsia de medula óssea e RM a cada 12 meses. Biópsia de medula óssea e ressonância magnética não são feitas em pacientes com PR como melhor resposta.
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Os pacientes são avaliados por ressonância magnética para determinar quais resolvem sua anormalidade da medula.
Um teste não paramétrico de Wilcoxon deveria ser usado para determinar se a RC estava correlacionada com a resolução da anormalidade da RM
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Biópsia de medula óssea e RM 4 semanas após os pacientes preencherem os critérios sanguíneos para RC e, se houver RC, repetir a biópsia de medula óssea e RM a cada 12 meses. Biópsia de medula óssea e ressonância magnética não são feitas em pacientes com PR como melhor resposta.
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Número de pacientes que desenvolveram anticorpos neutralizantes após um ou mais ciclos de BL22
Prazo: 24 semanas
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Células malignas frescas são isoladas do sangue, medula óssea, gânglios linfáticos ou outro tecido e incubadas com imunotoxinas recombinantes para determinar a sensibilidade a BL22 e outros agentes para estimar a quantidade de células cancerígenas no corpo medindo proteínas que caem das células cancerígenas e entram em o sangue.
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24 semanas
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Número de pacientes com sensibilidade ex vivo que respondem clinicamente
Prazo: Tempo para CR pode ser entre 2 meses e 1 ano
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Embora algumas células de leucemia de células pilosas (HCL) de alguns pacientes possam ter sensibilidade ex vivo, elas podem não responder clinicamente.
Número de participantes com sensibilidade pré-tratamento ex vivo (<10 ng/ml IC50) que atinge CR como melhor resposta.
CR exigiu ausência de HCL na medula óssea e resolução de citopenias.
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Tempo para CR pode ser entre 2 meses e 1 ano
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Porcentagem de pacientes que respondem clinicamente, que também apresentam normalização em sCD22 ou sCD25
Prazo: os pacientes podem ser submetidos a linfaférese antes do primeiro e/ou ciclos posteriores até 12 meses após atingirem CR ou PR
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CD25 (sCD25) e CD22 (sCD22) quantificam a carga tumoral da leucemia de células pilosas (HCL).
Os pacientes com PR ou CR são avaliados quanto às formas solúveis de CD25 (sCD25) e CD22 solúvel (sCD22).
O número de pacientes com PR ou CR que apresentam normalização de sCD25 e sCD22 será registrado.
A normalização é considerada <3 ng/ml para sCD25 e <2 ng/ml para sCD22.
Os pacientes serão avaliados quanto à normalização de sCD25 e sCD22 por pelo menos 12 meses após atingirem PR ou CR.
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os pacientes podem ser submetidos a linfaférese antes do primeiro e/ou ciclos posteriores até 12 meses após atingirem CR ou PR
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Correlação entre o número de ciclos anteriores de BL22 com imunogenicidade neste protocolo
Prazo: Dentro de 2 meses após o final do tratamento (meça os anticorpos antes de cada ciclo)
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Porcentagem de pacientes que neutralizam >75% de 1.000 ng/ml de BL22 em um ensaio biológico ao final do tratamento, em relação ao número de ciclos anteriores de BL22 antes da entrada neste protocolo
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Dentro de 2 meses após o final do tratamento (meça os anticorpos antes de cada ciclo)
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Porcentagem de pacientes que produzem anticorpos
Prazo: 24 semanas
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A determinação de anticorpos contra BL22 é determinada pelos exames de sangue certificados pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) em nosso laboratório contratado.
NCI-Frederick no laboratório do Dr. David Waters (Science Applications International Corporation (SAIC).
Ele é certificado pela CLIA.
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24 semanas
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Porcentagem de pacientes com toxicidade limitante de dose (DLT)
Prazo: 24 semanas
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A determinação da toxicidade limitante da dose (DLT) é feita pela avaliação de toxicidade padrão Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 3.0 (CTCAEv3.0)
feito a cada ciclo.
Para informações detalhadas sobre o CTCAEv3.0 veja o módulo Link do protocolo.
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24 semanas
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Colaboradores e Investigadores
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Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- BOURONCLE BA, WISEMAN BK, DOAN CA. Leukemic reticuloendotheliosis. Blood. 1958 Jul;13(7):609-30. No abstract available.
- Frassoldati A, Lamparelli T, Federico M, Annino L, Capnist G, Pagnucco G, Dini E, Resegotti L, Damasio EE, Silingardi V. Hairy cell leukemia: a clinical review based on 725 cases of the Italian Cooperative Group (ICGHCL). Italian Cooperative Group for Hairy Cell Leukemia. Leuk Lymphoma. 1994 Apr;13(3-4):307-16. doi: 10.3109/10428199409056295.
- Vardiman JW, Golomb HM. Autopsy findings in hairy cell leukemia. Semin Oncol. 1984 Dec;11(4):370-80.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão Primária
Conclusão do estudo (Real)
Conclusão do estudo
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Primeira postagem
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última Atualização Postada
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
Outros números de identificação do estudo
- 090076
- 09-C-0076
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