Estudo Farmacocinético (PK) de AC480 para Glioma Recorrente

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado histologicamente de glioma maligno recorrente/progressivo de grau 4 da OMS (glioblastoma multiforme ou gliossarcoma) ou glioma maligno de grau 3 da OMS (astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico ou glioma misto anaplásico) e serem candidatos à cirurgia. A recorrência será definida com base nos critérios modificados de MacDonald ou com base na confirmação histopatológica do tecido obtido por meio de intervenção cirúrgica. Pacientes com glioma de baixo grau anterior são elegíveis se a avaliação histológica demonstrar transformação para glioma maligno grau III ou IV da OMS.
• Maior ou igual a 18 anos.
• Karnofsky Performance Status (KPS) maior ou igual a 60%.
• Os pacientes devem estar apresentando na primeira, segunda ou terceira recaída. A recidiva é definida como progressão após terapia anticancerígena diferente da cirurgia, incluindo terapias não cirúrgicas que são consideradas tratamento padrão para glioma de alto grau se administradas a pacientes com glioma de baixo grau anterior. A terapia anterior deve ter incluído radioterapia de feixe externo.

• Função adequada da medula óssea, hepática e renal, conforme avaliado pelo seguinte:

  • Hematócrito > ou = a 29%
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > ou = a 1.500/mL
  • Contagem de plaquetas > ou = a 125.000/mL
  • Bilirrubina total < ou = a 1,5 x LSN
  • ALT e AST < ou igual a 2,5 x LSN
  • INR < 1,5 ou um PT/PTT dentro dos limites normais (a menos que em anticoagulação terapêutica). Pacientes recebendo tratamento anticoagulante com heparina de baixo peso molecular poderão participar, no entanto, varfarina oral não é permitida, exceto varfarina em baixa dose (1mg VO DIÁRIO).
  • Creatinina < ou = a 1,5 x LSN
  • Na, K+, Mg2+, Fosfato e Ca2+ séricos dentro do limite normal (WNL)
• Um intervalo de pelo menos 12 semanas a partir da conclusão do XRT diário padrão, a menos que ocorra um dos seguintes: a) nova área de realce na imagem de RM que está fora do campo XRT; b) tumor recorrente comprovado por biópsia; c) evidência radiográfica de tumor progressivo em 2 varreduras consecutivas com pelo menos 4 semanas de intervalo.
• Um intervalo de pelo menos 4 semanas desde a quimioterapia anterior (exceto nitrosouréias que requerem 6 semanas), a menos que haja evidência inequívoca de progressão do tumor e o paciente tenha se recuperado de todas as toxicidades antecipadas da terapia anterior.
• Um intervalo de pelo menos 4 semanas a partir da exposição aos agentes em investigação, a menos que haja evidência inequívoca de progressão do tumor e os pacientes tenham se recuperado de todas as toxicidades antecipadas da terapia anterior.
• Consentimento informado assinado por escrito, incluindo linguagem HIPAA de acordo com as diretrizes institucionais. Este consentimento informado deve incluir linguagem em que a Ambit deve ter acesso às informações de saúde protegidas do paciente. Um consentimento informado assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo.
• Se forem sexualmente ativas, as pacientes tomarão medidas contraceptivas durante o tratamento e por 3 meses após a descontinuação do AC480.
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade <ou = a 25IU HCG/L) dentro de 72 horas antes do início da administração do medicamento do estudo. Homens e mulheres com idade ≥ 18 anos. WOCBP inclui qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa (definida como amenorreia > 12 meses consecutivos; ou mulheres em terapia de reposição hormonal [TRH] com nível sérico documentado de hormônio folículo estimulante [FSH] > 35 mIU/mL). Mesmo as mulheres que estão usando hormônios contraceptivos orais, implantados ou injetáveis ​​ou produtos mecânicos, como um dispositivo intrauterino ou métodos de barreira (diafragma, preservativos, espermicidas) para prevenir a gravidez ou estão praticando abstinência ou onde o parceiro é estéril (por exemplo, vasectomia), devem ser considerada como tendo potencial para engravidar.
• Os pacientes que receberam bevacizumabe são elegíveis quatro semanas após a última dose de bevacizumabe.

Critério de exclusão:

• Indivíduos em uso de drogas antiepilépticas indutoras enzimáticas (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, oxcarbamazepina e primidona).
• Indivíduos previamente tratados com terapias direcionadas para EGFR e HER2.
• Mais de 3 episódios anteriores de doença progressiva.
• WOCBP que não desejam ou não podem usar um método aceitável para evitar a gravidez durante todo o período do estudo e por pelo menos 3 meses após a conclusão do estudo.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Homens que não desejam ou não podem usar um método aceitável de controle de natalidade se seus parceiros sexuais forem WOCBP durante todo o período do estudo e por pelo menos 3 meses após a conclusão do estudo.
• Um distúrbio médico grave descontrolado ou infecção ativa que requer antibióticos IV, o que prejudicaria a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo.

• Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo:

  • Um infarto do miocárdio dentro de 12 meses;
  • Angina descontrolada em 6 meses;
  • Insuficiência cardíaca congestiva NYHA classe 3 ou 4, ou indivíduos com histórico de insuficiência cardíaca congestiva NYHA classe 3 ou 4 no passado, a menos que um ecocardiograma de triagem (ECO) realizado dentro de 3 meses antes da entrada no estudo resulte em uma fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF ) ou seja ≥ 45%;
  • Diagnóstico ou suspeita de síndrome do QT longo;
  • Qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes);
  • Qualquer indivíduo com histórico de qualquer arritmia deve ser discutido com o Ambit Medical Monitor antes de entrar no estudo;
  • Intervalo QTc prolongado no eletrocardiograma pré-entrada (> 450 mseg);
  • Qualquer história de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau;
  • Frequência cardíaca < 50/minuto no eletrocardiograma pré-entrada;
  • Hipertensão não controlada.
• Positividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Hepatite ativa (hep) B ou C ou outra doença hepática ativa.
• Toxicidade clinicamente significativa persistente de quimioterapia anterior que é de Grau 2 ou superior pelo National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3) (consulte Critérios de inclusão).
• Drogas (ou condições médicas) que são geralmente aceitas como tendo risco de causar torsades de pointes (consulte o Apêndice E). Os indivíduos que interromperam qualquer um desses medicamentos devem ter um período de eliminação de pelo menos 5 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for maior) antes da primeira dose de AC480.
• Inibidores da bomba de prótons e antagonistas da histamina H2. Outros agentes antiácidos podem ser tomados, mas não 8 horas antes ou 4 horas após a administração de AC480. Deve ser mantido um registro detalhado da administração de outros antiácidos em relação ao AC480.
• Condição médica, doença grave intercorrente ou outra circunstância atenuante que, a critério do Investigador Principal, possa comprometer a segurança do sujeito ou interferir nos objetivos do estudo.
• O paciente está < 3 anos livre de outra malignidade primária, exceto: se a outra malignidade primária não for clinicamente significativa ou requerer intervenção ativa, ou se outra malignidade primária for um câncer de pele basocelular ou um carcinoma cervical in situ.
• Administração concomitante de varfarina, rifampicina ou erva de São João, exceto varfarina em baixa dose (1mg VO DIARIAMENTE).
• Prisioneiros ou indivíduos detidos compulsoriamente (involuntariamente encarcerados) para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, infecciosa).