Estudo de Panobinostat em Combinação com Sorafenibe em Câncer de Rim, Tecidos Moles ou Pulmão

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos
2. Status de desempenho ECOG de ≤ 2
3. Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito obtido antes da participação no estudo e quaisquer procedimentos relacionados sendo realizados

4. Parte A (escalonamento da dose): Carcinoma de células renais (CCR) metastático documentado histológica ou citologicamente de todos os tipos histológicos, sarcoma de partes moles (STS) limitado às seguintes histologias: angiossarcoma, lipossarcoma e leiomiossarcoma, ou não escamoso não pequeno carcinoma pulmonar celular (NSCLC). Partes B (RCC) e C (NSCLC) e D (STS)(coortes expandidas). Os pacientes com CCR devem ter doença metastática progressiva e receberam pelo menos um inibidor multiquinase (por exemplo, sorafenibe/Nexavar ou sunitinibe/Sutent) ou um inibidor de mTOR (por exemplo, Temsirolimus). Os pacientes com STS devem ter doença progressiva e ter recebido pelo menos dois regimes terapêuticos (tratamentos de primeira linha e de segunda linha).

   Para pacientes com NSCLC metastático, eles devem ter recebido dois regimes terapêuticos padrão (tratamentos de primeira linha e de segunda linha).

   Na Parte A, é necessária uma doença avaliável por radiologia e/ou um marcador tumoral sérico reconhecido. Nas Partes B, C e D, doença mensurável por RECIST é necessária

5. Expectativa de vida prevista ≥ 12 semanas

6. Os pacientes podem ter feito terapia anterior, desde que as seguintes condições sejam atendidas:

   Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento (com exceção de alopecia) para ≤ CTC grau 1 (fadiga e neurotoxicidade de grau 2 são permitidas se estáveis ​​por >3 meses) antes do registro.

   1. Quimioterapia: Um mínimo de 5 meias-vidas previstas do agente deve ter decorrido entre o final do tratamento e o registro no estudo. Quando as meias-vidas não estiverem disponíveis, será adotado o princípio de 2 semanas para medicamentos uma vez ao dia e 3 semanas para agentes administrados com menos frequência, mas recomenda-se discussão com o investigador principal.
   2. Radiação: Os pacientes podem ter feito radioterapia anterior que não tenha excedido 25% da reserva de medula óssea, desde que tenham se recuperado dos efeitos tóxicos agudos da radioterapia antes do registro. Um mínimo de 7 dias deve ter decorrido entre o fim da radioterapia para lesões não-alvo e o registro no estudo (mínimo de 28 dias para lesões-alvo).
   3. Cirurgia: A cirurgia prévia é permitida desde que a cicatrização da ferida tenha ocorrido antes do registro.

7. Os pacientes devem atender aos seguintes critérios laboratoriais:

   • Hematologia:
   • Contagem de neutrófilos >1500/mm3
   • Contagem de plaquetas > 100.000/mm3L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • Bioquímica:
   • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN) ou ≤ 5,0 x LSN se a elevação das transaminases for decorrente de envolvimento da doença
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
   • Creatinina sérica ≤ 2,0 x LSN ou depuração de creatinina de 24 horas ≥ 50 ml/min
   • Cálcio sérico total (corrigido para albumina sérica) ou cálcio ionizado ≥ LIN
   • Potássio sérico ≥ LIN
   • Sódio sérico ≥ LIN
   • Albumina sérica ≥ LIN ou 2,5 g/dl
   • Pacientes com qualquer fosfatase alcalina elevada devido a metástase óssea podem ser inscritos
8. INR < 1,5 ou um PT/PTT dentro dos limites normais. Pacientes recebendo tratamento anticoagulante com um agente como varfarina ou heparina podem participar. Para pacientes em uso de varfarina, o INR deve ser medido antes do início do sorafenibe/LBH589 e monitorado pelo menos semanalmente, ou conforme definido pelo padrão local de atendimento, até que o INR esteja estável. LBH589 e sorafenibe podem elevar o INR naqueles em derivados de coumadina
9. Os pacientes devem ser clinicamente eutireoideos (os pacientes podem estar em reposição de hormônio tireoidiano)'
10. MUGA ou ECO de linha de base deve demonstrar LVEF ≥ o limite inferior do normal institucional
11. A terapia de suporte, incluindo bisfosfonatos, é permitida. O uso prévio de suporte de fator de crescimento mielóide e eritróide é permitido, mas não dentro de 2 semanas após o início do estudo. O uso profilático primário de fatores de crescimento mielóide e eritróide não é permitido no estudo, mas a intervenção ou profilaxia secundária é permitida se instituída após a documentação de neutropenia ≥ grau 3 ou anemia ≥ grau 2 (hemoglobina)
12. O paciente deve estar acessível para dosagem repetida e acompanhamento
13. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira administração do tratamento do estudo. e deve estar disposto a usar dois métodos de contracepção, sendo um deles um método de barreira durante o estudo e por 3 meses após a última administração do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

1. NSCLC de histologia escamosa.
2. Inibidores prévios de HDAC, DAC, HSP90 ou ácido valpróico para o tratamento de câncer
3. Pacientes que precisarão de ácido valpróico para qualquer condição médica durante o estudo ou dentro de 5 dias antes do primeiro tratamento com LBH589
4. Alergia conhecida ou suspeita a sorafenibe ou LBH589

5. Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • ECG de triagem com QTc > 450 ms antes da inscrição no estudo
   • Pacientes com síndrome do QT longo congênito
   • História de taquicardia ventricular sustentada
   • Qualquer história de fibrilação ventricular ou torsades de pointes
   • Bradicardia definida como frequência cardíaca < 50 batimentos por minuto. Pacientes com marca-passo e frequência cardíaca ≥ 50 batimentos por minuto são elegíveis.
   • Pacientes com infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses após a entrada no estudo
   • Insuficiência cardíaca congestiva (NY Heart Association classe III ou IV)
   • Bloqueio de ramo direito e hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifasicular)
6. hipertensão descontrolada
7. Uso concomitante de drogas com risco de causar torsades de pointes (Ver Apêndice 1.-1)
8. Uso concomitante de inibidores do CYP3A4 (consulte o Apêndice 1.-2)
9. Pacientes com diarreia não resolvida > CTCAE grau 1
10. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de LBH589 oral
11. Outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes
12. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte < 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
13. Uso concomitante de qualquer terapia anticancerígena ou radioterapia

14. Mulheres grávidas ou amamentando ou mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que não desejam usar um método contraceptivo de dupla barreira durante o estudo e 3 meses após o final do tratamento. Um desses métodos de contracepção deve ser um método de barreira. WOCBP são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a uma histerectomia ou que não foram naturalmente pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).

    Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira administração oral de LBH589

15. Pacientes do sexo masculino cujos parceiros sexuais são WOCBP não usando um método duplo de contracepção durante o estudo e 3 meses após o término do tratamento. Um desses métodos deve ser um preservativo
16. Pacientes com história de outra malignidade primária dentro de 5 anos, exceto CIS do colo do útero tratado curativamente, ou carcinoma de células basais ou escamosas da pele
17. Pacientes com positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite C; o teste inicial para HIV e hepatite C não é necessário
18. Pacientes com qualquer histórico significativo de não adesão a regimes médicos ou com incapacidade de conceder um consentimento informado confiável
19. Metástases cerebrais sintomáticas que não são estáveis, requerem esteróides ou medicação antiepiléptica.
20. Eventos trombólicos ou embólicos, como acidente vascular cerebral, incluindo ataques isquêmicos transitórios nos últimos 6 meses.
21. Evento de hemorragia/sangramento pulmonar > CTCAE Grau 2 dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
22. Qualquer outro evento de hemorragia/sangramento > CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
23. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
24. Uso de erva de São João ou rifampicina (rifampicina).
25. Qualquer condição que prejudique a capacidade do paciente de engolir comprimidos inteiros.
26. Infecções ativas ou não controladas, ou doenças graves ou condições médicas que possam interferir na participação contínua do paciente no estudo.
27. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do paciente ou a viabilidade de completar os objetivos do estudo por meio do uso desse paciente.

Nota: Os investigadores devem garantir que os pacientes inscritos no estudo estejam disponíveis para todos os procedimentos do estudo, incluindo dosagem, avaliação de toxicidade e acompanhamento e tenham a capacidade de entender os requisitos do estudo e fornecer consentimento informado assinado.