Solução de reidratação oral com zinco e prebióticos na diarreia aguda

Desenho do estudo e Financiamento Ensaio prospectivo, randomizado e controlado em colaboração com pediatras de família, que cuidam de crianças de até 14 anos de idade no Sistema Público de Saúde Italiano. O protocolo do estudo foi ilustrado e discutido durante 3 encontros. A pesquisa não é financiada por nenhuma empresa farmacêutica e todos os autores declararam não haver conflito de interesses. O protocolo do estudo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federico II de Nápoles.

Participantes Crianças de 3 a 36 meses atendidas no consultório do pediatra no período de novembro de 2007 a março de 2008, apresentando diarreia aguda com duração inferior a 48 horas, são consideradas elegíveis para o estudo. Os critérios de exclusão são: diarreia com duração superior a 48 h, desnutrição avaliada por uma relação peso corporal/altura abaixo do percentil 5, sinais clínicos de desidratação grave, sinais clínicos de doença sistêmica aguda grave coexistente (meningite, sepse, pneumonia), imunodeficiência , doença crônica grave subjacente, desnutrição, fibrose cística, alergia alimentar ou outras doenças gastrointestinais crônicas, uso de pré/probióticos nas 3 semanas anteriores, uso de antibióticos ou qualquer medicamento antidiarreico nas 3 semanas anteriores.

A diarreia aguda é definida como diminuição da consistência das fezes (soltas ou líquidas) e/ou aumento da frequência das evacuações (3 ou >3 em 24 horas), com ou sem febre ou vômitos. O consentimento informado é obtido dos pais de todas as crianças matriculadas. Investigações microbiológicas e outras investigações laboratoriais realizadas somente se necessárias por razões clínicas específicas.

Intervenção Os pacientes inscritos são alocados aleatoriamente para SRO hipotônica padrão (grupo 1) ou SRO super-hipotônica contendo zinco e prebióticos (grupo 2). Foram utilizadas duas preparações comerciais de SRO disponíveis no mercado em sachês com custo e embalagem semelhantes. A composição dos dois ORSs é relatada na Tabela 1.

Randomização e cegamento Os pacientes são alocados em cada grupo de acordo com uma lista de randomização gerada por computador. Os pesquisadores responsáveis ​​por inscrever os pacientes alocam o próximo número disponível na entrada no estudo. Os pais são instruídos a reidratar oralmente seus filhos com 30-50 ml/kg de SRO em 3-4 h para desidratação leve e com 50-100 ml/kg de SRO em 3-4 h para desidratação moderada, e administrar 10 ml /kg/dia de SRO em copo graduado ou garrafa para prevenção de desidratação até o desaparecimento dos sintomas. Três a quatro horas depois, as crianças são alimentadas com uma dieta normal apropriada para a idade, incluindo fórmula integral contendo lactose ou leite de vaca. A alocação do tratamento é oculta para manter o status simples-cego. No momento da inscrição, os pais do paciente recebem o envelope contendo uma receita escrita com o nome do produto SRO e instruções sobre como deve ser administrado. Para contornar os problemas na realização de um estudo duplo-cego em produtos comercialmente disponíveis em uma grande população, usamos o método do observador cego de terceira parte para avaliar a eficácia das preparações de SRO. Para garantir uma avaliação de eficácia imparcial, os investigadores que coletam os formulários de notificação preenchidos pelos pais não têm conhecimento da designação do tratamento do paciente, enquanto os pediatras de família responsáveis ​​pela alocação do tratamento são excluídos da avaliação de eficácia. As fichas de notificação são enviadas à central coordenadora do Departamento de Pediatria para análise. Anteriormente, usamos esse procedimento em um estudo de 5 preparações probióticas em crianças afetadas por diarreia aguda (Berni Canani R et al. BMJ 2007;335-340). Após a inscrição, os pacientes passam por um exame físico e histórico clínico para identificar o paciente, para determinar a duração e a gravidade da diarreia, para avaliar as características clínicas associadas (febre, vômito e desidratação) e para estabelecer o estado nutricional e a terapia anterior. Os pais das crianças matriculadas são orientados a registrar diariamente em ficha específica: i) o número de excreções fecais e sua consistência; ii) a quantidade de SRO diária assumida pela criança; e iii) possíveis eventos adversos. Também registramos o número de dias de trabalho perdidos dos pais, o número de internações em cada grupo, o uso de outros medicamentos.

Medidas de desfecho O desfecho primário do estudo é a taxa de resolução da diarreia 72 horas após o início da terapia de reidratação oral. Selecionamos este momento porque um estudo indicou que o risco de desidratação era maior durante este período e que o zinco é capaz de reduzir a diarreia após 72 h de tratamento. O último achado foi recentemente confirmado em uma meta-análise Cochrane.

A diarreia é considerada interrompida após o paciente ter eliminado as últimas fezes anormais (soltas ou líquidas) antes de uma produção normal de fezes, conforme aplicado em um estudo anterior. As medidas de resultados secundários são a quantidade total de ingestão de SRO nas primeiras 24 horas, o número de dias de trabalho perdidos dos pais, o número de internações hospitalares em cada grupo e o uso de outros medicamentos. A segurança também foi investigada.

Tamanho da amostra São necessários 57 pacientes em cada grupo para obter um poder do estudo = 80%, erro tipo 1 = 0,05, teste bicaudal considerando uma diferença de 25% (75% vs 50%) na taxa de resolução de diarréia em 72 h entre os grupos de estudo. Esta estimativa é baseada em nossos dados preliminares e em resultados anteriores obtidos em crianças com diarreia aguda tratadas com zinco. Decidimos incluir 65 pacientes por grupo considerando uma possível desistência de até 15%.

Análise estatística A análise estatística é realizada por um estatístico cego para preparações individuais de SRO recebidas por crianças nos dois grupos. Variáveis ​​contínuas são expressas como média ± desvio padrão (DP). Para variáveis ​​categóricas, o teste qui-quadrado de Pearson é realizado. Os dois grupos são comparados para variáveis ​​contínuas pelo teste t para igualdade de médias. Depois de verificar as suposições, a análise de regressão linear com método stepwise é usada para estudar o efeito de diferentes variáveis ​​(idade, sexo, peso corporal, duração dos sintomas antes da inscrição) na presença de diarreia após 72 h de tratamento. As análises são conduzidas com base na intenção de tratar e por protocolo. Todos os testes de significância são bilaterais. Um valor de p inferior a 0,05 é considerado significativo. A análise estatística é realizada usando o pacote de software SPSS para Windows (versão 16.0.0; SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) e Starts Direct (versão 2.6.6).

Tabela 1. Composição das duas ORSs comparadas no estudo

SRO padrão Super ORS Marca comercial Reidrax® Prereid® Grupo atribuído Grupo 1 Grupo 2 Osmolaridade (mOsm/L) 225 200 Na+ (mmol/L) 60 50 K+ (mmol/L) 20 20 Cl- (mmol/L) 60 40 Glicose (mmol/L) 75 77 Citrato (mmol/L) 10 10 Zn2+ (mmol/L) 0 1 Frutooligossacarídeos (g/L) 0 0,35 xilooligossacarídeos (g/L) 0 0,35