Efeito de GSK962040 na função esofágica

A motilina é um peptídeo encontrado em células endócrinas específicas no epitélio do intestino delgado superior. É liberado durante o jejum para atuar em seu próprio receptor (receptor de motilina, anteriormente conhecido como GPR38), resultando no início da Fase III do complexo motor migratório (MMC). As MMCs começam nas regiões superiores do intestino e são geralmente caracterizadas por três fases distintas (I, um período de quase quiescência; II, contrações curtas ou não propulsivas em frequência irregular; III, uma explosão final de contrações propulsivas de alta amplitude ), terminando nas regiões distais do intestino delgado. A atividade da fase III pode ajudar a limpar o estômago e o intestino de qualquer material não digerido, prevenir o supercrescimento bacteriano no intestino superior e talvez ajudar a desenvolver a sensação de fome. A associação da liberação de motilina com a Fase III do MMC, juntamente com a capacidade da motilina de imitar as fortes contrações propulsivas que compreendem a Fase III, defendeu o envolvimento da motilina na regulação de certas funções do intestino durante o jejum.

Os agonistas do receptor de motilina podem aumentar o esvaziamento gástrico após a ingestão de uma refeição; esta ação é mediada pelo sistema colinérgico do estômago. A eritromicina e os motilídeos (derivados não peptídicos de antibióticos macrólidos, mas desprovidos de atividade antibiótica) são agonistas do receptor de motilina e agentes gastroprocinéticos eficazes em pacientes. A eritromicina demonstrou estimular o esvaziamento gástrico em pacientes com gastroparesia diabética, idiopática e pós-vagotomia, e em pacientes criticamente enfermos recebendo nutrição enteral, EM574 e KC 11458, e o peptídeo agonista do receptor de motilina atilmotin, também aumentam o esvaziamento gástrico em humanos.

Além dos efeitos sobre o esvaziamento gástrico, a motilina também parece produzir efeito sobre a musculatura esofágica. Em particular, vários estudos demonstraram que doses únicas de agonistas da motilina (eritromicina em voluntários saudáveis ​​e em pacientes com doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), atilmotina, um peptídeo agonista da motilina, em voluntários saudáveis) aumentam o esfíncter esofágico inferior (LOS) pressão e têm vários efeitos dependentes da dose nas amplitudes peristálticas esofágicas e contrações propulsivas em voluntários saudáveis ​​e pacientes com DRGE. Além disso, há evidências de que a redução da DRGE em pacientes com o uso de um agonista da motilina pode ser útil clinicamente. Por exemplo, em um estudo recente em pacientes após transplante de pulmão, foi demonstrado que a azitromicina, um antibiótico macrólido agonista da motilina, reduziu o número de eventos de refluxo e a exposição total ao ácido esofágico, bem como reduziu a extensão proximal em que o refluxo foi regurgitado.

Os ensaios clínicos de agentes de promotilidade na DRGE não mostraram, entretanto, benefícios consistentes. Isso pode estar relacionado às características do composto. A dinâmica da relação entre PK e o efeito na função esofágica pode ser um fator, pois os dados mais consistentes que sustentam seu papel como procinéticos na DRGE vêm de estudos que administraram a droga por via intravenosa, uma via de administração que não seria adequada para uma ampla população GORD. Além disso, se altas doses de macrolídeos forem necessárias para ter efeito na DRGE, existe o risco de sobreposição com doses terapêuticas de antibióticos, o que limitaria o interesse dessa abordagem. Os macrolídeos também induzem efeitos colaterais, como náusea e dor abdominal, o que torna os macrolídeos difíceis de tolerar para muitos pacientes. Outro fator a ser considerado é que a administração repetida de macrolídeos induz a dessensibilização do receptor de motilina reduzindo sua eficácia ao longo do tempo, fenômeno denominado taquifilaxia. Uma estratégia para diminuir a taquifilaxia à estimulação dos receptores de motilina é identificar agentes que não possuam uma estrutura motilida complexa como a eritromicina. Esta foi a abordagem adotada pela GlaxoSmithKline (GSK) pela qual eles identificaram GSK962040, uma pequena molécula agonista do receptor de motilina, que não é um motilide.

O GSK962040 foi projetado usando o receptor de motilina humana recombinante para aumentar a especificidade do receptor e diminuir potencialmente as características negativas encontradas com compostos com estruturas de motilida complexas e não específicas. Vários estudos in vitro e in vivo foram conduzidos usando o GSK962040 para investigar sua farmacologia e toxicologia primária, secundária e de segurança. Além disso, a farmacocinética (PK), absorção, distribuição, metabolismo e eliminação de GSK962040 foram investigados em espécies não clínicas por meio de uma série de estudos orais e intravenosos.

O estudo First Time in Human (FTIH) (MOT107043) de GSK962040 está concluído. Foi um estudo de dose única ascendente, randomizado, controlado por placebo, com doses na faixa de 1-150 mg para avaliar segurança e tolerabilidade, farmacocinética e efeitos farmacodinâmicos no esvaziamento gástrico (EG) em voluntários saudáveis ​​do sexo masculino e feminino. A dosagem com GSK962040 foi bem tolerada. Os resultados demonstraram que GSK962040 tem um perfil PK proporcional à dose aproximado. Doses únicas de GSK962040 na faixa de 1 a 150 mg resultaram em exposições médias inferiores a 23 μg.h/mL (AUC). Em doses únicas de 50 mg a 150 mg, a taxa de GE medida pelo teste respiratório do ácido 13C-octanóico foi significativamente aumentada em voluntários saudáveis ​​quando comparada com placebo. Aumentar a dose acima de 50 mg não resultou em maior efeito sobre o GE. A média do tempo do indivíduo para metade de uma refeição contendo [13C] esvaziar do estômago (GE t½) diminuiu em 22-43% em relação ao placebo com doses únicas de GSK962040 50, 75, 125 e 150 mg (p ≤ 0,02). Aumentos na taxa de esvaziamento gástrico ocorreram em 85% a 100% dos indivíduos saudáveis ​​que receberam as doses de 50 a 150 mg. O estudo de dose repetida de 14 dias em voluntários saudáveis ​​(MOT109681) foi um estudo de dose ascendente, randomizado, controlado por placebo na faixa de 10 mg a 125 mg por dia. GSK962040 foi bem tolerado durante o período de administração de 14 dias para as doses testadas e exibiu PK previsível, com e sem alimentos. Os resultados indicaram que o GE foi aumentado em doses de 50 mg e acima, durante a dosagem de 14 dias. O GSK962040 está atualmente em fase II de desenvolvimento clínico, sendo investigado em pacientes de terapia intensiva que recebem alimentação enteral e em pacientes com gastroparesia diabética. O presente estudo investigará o efeito de GSK962040 na função esofágica porque uma combinação de GE aprimorado, função de barreira (ou seja, aumento na pressão LOS) e depuração esofágica seria potencialmente benéfica em pacientes com DRGE ou regurgitação.

Dados não clínicos e clínicos indicam que um agonista da motilina, como GSK962040, também pode influenciar a função esofágica, bem como o EG. O objetivo do presente estudo é principalmente avaliar o efeito fisiológico de doses clínicas de GSK962040 na função esofágica em voluntários saudáveis, usando métodos estabelecidos (manometria esofágica, monitoramento ambulatorial de pH/impedância). O GE também será medido, usando o monitoramento da cápsula de motilidade sem fio (WMC). Por se tratar de uma avaliação fisiológica, considera-se adequada a utilização de voluntários sadios; além disso, a população do estudo será composta apenas por voluntários do sexo masculino, a fim de reduzir a variabilidade nas medidas e, portanto, o tamanho da amostra, uma vez que o GE varia com o gênero. As informações deste estudo irão informar a tomada de decisão sobre se o GSK962040 poderia ter utilidade em condições nas quais a função esofágica inferior é perturbada, como DRGE.